Значение температурного коэффициента в уравнении вант гоффа для срока хранения вакцины

Видео:Задачи на правило Вант-Гоффа. Зависимость скорости реакции от температуры.Скачать

Ваш ответ

Видео:Влияние температуры на скорость химических реакций. 10 класс.Скачать

решение вопроса

Видео:Решение задач на тему: "Правило Вант-Гоффа". 1 часть. 10 класс.Скачать

Похожие вопросы

• Все категории
• экономические 43,436
• гуманитарные 33,634
• юридические 17,907
• школьный раздел 608,233
• разное 16,858

Популярное на сайте:

Как быстро выучить стихотворение наизусть? Запоминание стихов является стандартным заданием во многих школах.

Как научится читать по диагонали? Скорость чтения зависит от скорости восприятия каждого отдельного слова в тексте.

Как быстро и эффективно исправить почерк? Люди часто предполагают, что каллиграфия и почерк являются синонимами, но это не так.

Как научится говорить грамотно и правильно? Общение на хорошем, уверенном и естественном русском языке является достижимой целью.

Видео:Решение задач на тему: "Правило Вант-Гоффа". 2 часть. 10 класс.Скачать

Методы ускоренного определения стабильности лекарственных средств

Рекомендуемые ГОСТом для определения стабильности ЛС долгосрочные испытания проводятся в реальном времени. Они заключаются в том, что ЛС в течение периода, отводимого на его реализацию (обычно от 2 до 5 лет), хранят при комнатной температуре. Через определенные промежутки времени оценивают качество хранящегося ЛС по ФС (ФСП). На основании результатов анализа делают заключение об оптимальном сроке хранения. Такой метод позволяет получить наиболее объективное заключение, но на проведение испытаний уходит несколько лет.

Используемые ускоренные испытания и стресс-тесты исследования стабильности ЛС основаны на определении их качества путем испытаний в более жестких условиях.

Методы ускоренного хранения (ускоренного старения) позволяют за 15-115 дней при 40-70°С установить сроки хранения, которые, как правило, совпадают с результатами, полученными при хранении Л В при комнатной температуре в течение 3-5 лет. Исследования ведут в климатических шкафах или комнатах, которые имеют устройства, позволяющие автоматически регулировать заданные условия хранения: температуру, влажность, свет. Оценку стабильности осуществляют, исследуя физические и химические изменения ЛВ.

Таким образом, методы ускоренного старения основаны на изучении кинетики реакций разложения лекарственных веществ. Используя факторы, ускоряющие химические реакции (температуру, свет, влагу, рН среды, кислород), можно в течение короткого промежутка времени количественно установить те изменения, которые происходят с ЛС при длительном хранении. Из перечисленных факторов чаще всего используют температуру. На основе полученных результатов устанавливают оптимальные параметры хранения ЛС: температурный режим, влажность, освещенность, рН среды, характер упаковки и т.д.

Цель исследования стабильности ЛС методами ускоренного хранения может быть различной. Если исследуется лекарственное вещество (субстанция), то устанавливают влияние температуры, света и других факторов на процесс разложения (скорость химических реакций). Для лекарственных форм также устанавливают влияние вспомогательных веществ, стабилизаторов и других компонентов на стабильность.

Выполнение исследований методом ускоренного старения осуществляют, запаивая образцы в стеклянные трубки или ампулы в количестве, необходимом для однократного испытания. При изучении влияния на стабильность ЛВ атмосферного кислорода выполняют сравнительные испытания при одинаковой температуре, но помещая одну порцию испытуемого ЛВ в открытый сосуд, а другую — в запаянную ампулу, из которой вытеснен воздух.

В течение всего эксперимента необходимо строгое соблюдение температурного режима, Для этого используют ультратермостаты, позволяющие поддерживать температуру на заданном уровне с точностью ±(0,2-1)°. При повышении температуры, как правило, ускоряются протекающие в Л В физико-химические процессы. Зависимость скорости реакции от температуры лежит в основе ускоренных методов старения и определяется либо правилом Вант-Гоффа, либо уравнением Аррениуса.

I, Наиболее простая методика определения сроков годности лекарственных веществ и лекарственных форм изотермическим методом основана па использовании правила Вант-Гоффа: при повышении температуры на 10°С скорость химической реакции возрастает в 2-4 раза. Это правило справедливо только для реакций, протекающих в сравнительно небольшом температурном интервале. Так как для установления сроков хранения обычно используют температурный интервал Ю°С и ведут исследования при температуре от 40 до 70°С, то правило Вант-Гоффа оказывается вполне приемлемым. На основании этого правила была разработана «Временная инструкция по проведению работ для определения сроков годности лекарственных средств на основе метода ускоренного старения при повышенной температуре».

Она определяет единый порядок экспериментального хранения ЛС при повышенной температуре с целью установления сроков их годности. Инструкция распространяется только на индивидуальные ЛВ (субстанции) и их ЛФ. Она не может быть использована для установления сроков годности растительного сырья, полипептидов, белковых, эндокринных и других ЛС биологического происхождения с неустановленной химической структурой или не имеющих определенного состава. Работу по установлению сроков годности в соответствии с инструкцией выполняют организации-разработчики пли предприятия-изготовители.

В соответствии с требованиями этой инструкции испытуемое ЛС в заводской упаковке подвергают воздействию температур, превышающих среднюю температуру его хранения. При этом сокращается промежуток времени, в течение которого происходят физические и химические процессы, приводящие к разрушению Л В в обычных условиях хранения до допустимых пределов (10%). При удачном подборе температурного интервала изменяются практически те же контролируемые показатели качества ЛВ, что и в условиях обычного хранения, но в значительно меньшем интервале времени. Это искусственное моделирование дает возможность в более короткие промежутки времени установить сроки хранения ЛС при 20-25’С. Кроме того, метод позволяет решать и другую задачу — найти температуру хранения, обеспечивающую заданный срок годности (для ЛВ, имеющих ограниченный срок годности при комнатной температуре).

Как правило, предельные температуры экспериментального хранения составляют 60°С для индивидуальных Л В, таблеток, капсул, присыпок (при высокой термической устойчивости этих ЛС она может быть и выше), 60°С — для инъекционных растворов, 40°С — для мазей, линиментов, шприц-тюбиков, 30°С — для суппозиториев и аэрозолей. При проведении испытаний влияние света на испытуемые образцы должно быть исключено.

Срок годности (С) при температуре хранения (Т_хр) связан с экспериментальным сроком годности (С,) при температуре экспериментального хранения (Т,) зависимостью С = КС_Э,

где К — коэффициент соответствия:

Исходя из правила Вант-Гоффа, температурный коэффициент скорости химической реакции (А) при увеличении температуры на 10°С принят равным А = 2.

Методы ускоренного старения, основанные на использовании уравнения Аррениуса, в зависимости от способа термостатирования делятся на изотермические и неизотермические. Суть изотермического метода, каки при использовании правила Вант-Гоффа, сводится к экспериментальному определению констант скорости химической реакции для нескольких фиксированных температур. Выбор последних осуществляют с таким расчетом, чтобы скорость протекающей реакции была приемлемой для выполнения эксперимента. С учетом порядка реакции рассчитывают время, в течение которого концентрация активного вещества уменьшается на 10%, при условии, что продукты разложения не токсичнее исходного соединения. Этот период времени принимают за срок годности данного JIC. Для выполнения испытаний изотермическим методом необходимо предварительно доказать идентичность процесса разложения при различных температурах. Зависимость скорости реакции от температуры определяется уравнением Аррениуса:

где К— константа скорости при некоторой температуре; Е — энергия активации, кДж/моль; Я — молярная газовая постоянная, равная 8,314 ДжДмоль • К); А — эмпирическая константа; Т— абсолютная температура.

Многочисленными экспериментами было установлено, что уравнение Аррениуса с достаточной точностью описывает зависимость скорости реакции от температуры в широком температурном интервале для реакций различных порядков.

Определение срока годности лекарственного средства с помощью уравнения Аррениуса осуществляют, выполняя следующие операции:

1. Определение константы скорости разложения ЛС и порядка реакции, которые устанавливают экспериментально по трем-четырем значениям температуры (обычно в интервале от 40 до 70°С). Для этого из смеси ЛВ (с известной начальной концентрацией) и продуктов его разложения через определенные промежутки времени отбирают пробы. В каждой из них устанавливают концентрацию испытуемого ЛВ и подставляют это значение в уравнения для констант скоростей реакций различных порядков. На основании сделанных вычислений устанавливают, в каком из уравнений полученная величина будет иметь постоянное значение. Постоянство значений констант скорости указывает на пригодность того или иного уравнения и соответственно на порядок реакции. Затем производят вычисление среднего значения констант скоростей при всех температурах опыта.

2. Построение графика зависимости в аррениусовых координатах — (1/Т). Используя полученные значения различных температурах, строят график зависимости между логарифмом константы скорости реакции (К) и обратным значением абсолютной температуры (1/Т). Прямолинейная зависимость графика позволяет путем экстраполяции определить значения для 20°С (или другой заданной температуры) с последующим вычислением значения константы скорости К.

Константу скорости реакции разложения ЛВ можно рассчитать не только по графику, но и по выведенной из уравнения Аррениуса формуле:

где Кт₁ и Кт₂ — константы скорости реакции при температурах T₁ и T₂.

Определив константу скорости реакции при более высокой температуре Т₂, можно рассчитать константу скорости для комнатной (или другой заданной) температуры Т_к. При расчетах исходят из предположения, что энергия активации Е для данной реакции не зависит от температуры (или меняется незначительно).

3. Расчет энергии активации Е процесса разложения исследуемого Л В и вычисление эмпирической константы А уравнения Аррениуса.

По двум константам скорости реакции К₁ и К₂ (при условии, что К₁ > К₂), соответственно установленным при двух различных температурах Т₁ и Т₂( Т₁> Т₂), вычисляют энергию активации Е:

4. Вычисление времени разложения ЛВ (при заданной температуре) по соответствующему кинетическому уравнению и полученной величине К. По найденному значению «t»рассчитывают время и в течение которого происходит разложение ЛВ при 20°С (или другой заданной температуре). Если процесс представляет собой химическую реакцию первого порядка, то расчет ведут по уравнению

где с_о — концентрация реагирующего вещества; с₁ — концентрация этого вещества, прореагировавшего к моменту времени t

2.9 Пути повышения стабильности лекарственных средств

Методы стабилизации можно разделить на три группы: физические, химические и антимикробные. Они нередко дополняют друг друга.

Методы физической стабилизации. Эти методы основаны на изолировании ЛВ от влияния на их стабильность внешних факторов. Методы используют для замедления химических процессов, происходящих при разложении ЛВ (гидролиза, окисления-восстановления, изомеризации и др.), а также для предотвращения микробного загрязнения ЛС. Так, замедление реакции гидролиза ЛВ можно достигнуть максимальным снижением влажности. Это позволяет нередко увеличивать срок годности в десятки раз.

Существуют различные способы максимального обезвоживания ЛС. Наиболее широко используют ампулирование или герметизацию во флаконах предварительно обезвоженных и простерилизованных ЛВ или ЛФ. Их растворяют непосредственно перед применением. Довольно часто используют неводные растворители (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и др.) для приготовления стабилизированных ЛФ.

Можно повышать стабильность ЛВ, совершенствуя технологический режим процесса получения, повышая степень чистоты исходных и промежуточных продуктов. Существуют и другие пути повышения стабильности ЛФ в условиях промышленного производства. Это приготовление и ампулирование ЛС в токе инертных газов, получение жидких ЛФ в виде лиофилизированных порошков, приготовление сухих суспензий и эмульсий, применение новых способов стерилизации, подбор основ, растворителей, эмульгаторов, консервантов, антноксидантов и других вспомогательных веществ, обеспечивающих высокую стабильность, использование одноразовых герметических упаковок. Повышает до 2 лет сроки хранения использование различных ЛВ в составе глазных пленок. Растворы в шприц-тюбиках или тюбиках-капельницах имеют срок хранения 1-3 года.

На ЛВ, содержащиеся в таблетках, оказывают влияние не только внешние факторы (температура, влага, ультрафиолетовое облучение и т.д.), но и наполнители, вспомогательные вещества, гранулирующие жидкости, тип грануляции, технология изготовления таблеток. Вспомогательные вещества могут вступать с ЛВ в различные физические и химические взаимодействия, выступать в роли катализатора и т.д. Из физических процессов наиболее часто в таблетках может происходить явление адсорбции ЛВ такими наполнителями, как крахмал, производные метилцеллюлозы и др. Для физической стабилизации таблеток используется применение различного рода покрытий, защищающих Л В от воздействия внешних факторов, а также от микробной загрязненности.

Если процесс представляет собой реакцию второго порядка и реагирующие вещества взяты в эквивалентных количествах, то время хранения рассчитывают по уравнению

Важной характеристикой, определяющей защитные свойства упаковочных материалов, является светопроницаемость. Особенно большое значение имеет проницаемость упаковки для УФ-лучей, которые интенсифицируют процессы деструкции самих ЛВ и могут вызывать деструктивные изменения в полимерных материалах. Они воздействуют на карбонильные и ароматические циклы, входящие в структуру полимеров, и приводят к образованию продуктов распада карбонильного. гидроксильного и пероксидного типа, способных вызвать усиление поглощения УФ-лучей.

Методы химической стабилизации.

Основана на введении в лекарственную форму веществ, предотвращающих или замедляющих химические процессы (гидролиз, окисление, каталитическое влияние примесей), приводящие к разложению лекарственных препаратов. Разработка конкретных путей стабилизации возможна после исследования кинетики процессов, происходящих в лекарственных веществах и лекарственных формах под влиянием различных факторов Подбор необходимого стабилизатора осуществляют эмпирически, поскольку механизм процессов, происходящих под действием стабилизаторов, не всегда исследован. При этом учитывают, что процессы разложения лекарственных веществ зависят как от их химической структуры, так и от влияния различных внешних факторов. В качестве стабилизаторов используют вещества различной химической природы, причём некоторые из них являются лекарственными средствами.

Стабилизаторами могут быть неорганические вещества: кальция хлорид, калия фосфат однозамещенный; органические вещества: ацетат натрия, этанол, глицерин, поливиниловый спирт, этиленгликоль, лактоза, глюкоза, мочевина, тиомочевина, метионин, цистеин, лимонная кислота, аскорбино-вая кислота. Весьма эффективными стабилизаторами являются органические вещества гетероциклической структуры: поливинилпирролидон, антипирин, анальгин, изониазид, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, кофеин.

По механизму стабилизирующего действия все стабилизаторы можно разделить на несколько групп: антиоксиданты, комплексообразователи, клатратообразователи, другие стабилизаторы.

Антиоксиданты, являясь сильными восстановителями, обладают более высокой реакционной активностью по отношению к кислороду, чем лекарственные вещества. Окисляясь сами, антиоксиданты предохраняют лекарства от окисления. В качестве антиоксидантов используют натрия гидросульфат, ромалит, аскорбиновую кислоту, тиомочевину и др.

Механизм стабилизирующего действия различных антиоксидантов весьма сложен и не во всех случаях одинаков, что обусловлено не только природой антиоксидантов и лекарственных веществ, но и наличием в растворах микропримесей тяжёлых металлов, действием света и тепла, содержанием кислорода и др.

В фармацевтической практике ингибиторы, прерывающие цепную реакцию, не применяются, так как они эффективны только при отсутствии кислорода. Как правило, используются антиоксиданты, замедляющие окисление, препятствующие образованию активных радикалов из гидропероксидов. К наиболее эффективным средствам этой группы относятся фенолы, аминофенолы, анилин и др., они реагируют с пероксидными радикалами по реакции:

RO2 + InH → ROOH + In ,

где InH – антиоксидант с подвижным атомом водорода;

In – малоактивный радикал антиоксиданта.

Эффективными антиоксидантами являются вещества, разрушающие гидропероксиды. Они не останавливают процесс окисления, но, снижая скорость разветвления цепей, замедляют окислительный процесс. Это соли кислоты сернистой, а также органические соединения серы. Реакция проте-кает по следующей схеме:

ROOH + R∙SR∙→ ROH + R2 ∙SO

ROOH + R2 ∙SO→ OH + R2 ∙SO2

Стабилизирующее действие некоторых антиоксидантов заключается в том, что они обладают большей интенсивностью окислительно-восстановительных процессов (низкий редокс-потенциал) и поэтому окисляются быстрее, чем лекарственные вещества, связывая кислород в растворе и в воздушном пространстве над ним. В качестве антиоксидантов для стабилизации легкоокисляющихся веществ могут использоваться вещества с более низкими редокс-потен-циалами. Например, редокс-потенциал натрия сульфита равен 0,19, а кислоты аскорбиновой – 0,34. Поэтому натрия ульфит может использоваться для стабилизации кислоты аскорбиновой, а последняя сама может использоваться как антиоксидант для веществ с меньшей способностью к окислению.

Известно, что окислительно-восстановительные процессы усиливаются под влиянием ряда таких факторов, как присутствие ионов тяжёлых металлов, значение pH, количество кислорода, температура и др.

Большое влияние на процесс окисления лекарственных веществ оказывает присутствие следов тяжёлых металлов (Fe3+, Cu2+, Mn2+ и др.), которые являются катализаторами процессов окисления. Ионы тяжёлых металлов, участвуя в цепной окислительно-восстановительной реакции, способны отрывать электроны от присутствующих вместе с ними в растворах различных ионов, переводя последние в радикалы:

Cu 2+ + RCOO− → Cu + + RCOO∙

Образовавшийся радикал может реагировать с кислородом с образованием пероксидного радикала, который далее будет участвовать в цепной реакции по разобранной ранее схеме. Частично восстановленный при этом ион тяжёлого металла может легко окисляться кислородом в первоначальную форму, после чего процесс повторяется:

Для получения стабильных растворов легко окисляющихся веществ необходимо избавиться от следов ионов тяжёлых металлов. Для этого используют комплексоны: ЭДТА – этилендиаминтетрауксусная кислота, трилон Б – динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Общим свойством комплексонов является способность образовывать прочные внутрикомплексные водорастворимые соединения с большим числом катионов, в том числе и тяжёлых металлов.

Механизм стабилизирующего действия комплексонов связан с переводом имеющихся в растворе лекарственных веществ следов катионов тяжёлых металлов, способных катализировать окислительные процессы, в комплексные, практически недиссоциируемые соединения, неактивные по отношению к идроперекиси.

Комплексоны являются косвенными антиоксидантами. Скорость реакции окисления в значительной степени зависит от значения pH раствора, поскольку ионы гидроксила могут оказывать каталитическое действие на процесс окисления. Это объясняется тем, что ион гидроксила под влиянием следов тяжёлых металлов может превращаться в радикал, который затем участвует в цепной реакции окисления:

Cu 2+ + HO − → Cu + + HO∙

Поэтому для замедления процессов окисления во многие растворы легко окисляющихся веществ (для создания оптимальных границ pH) добавляют кислоту хлороводородную или буферные смеси. Например, к раствору викасола, кроме антиоксиданта, добавляют кислоту хлороводородную; к рас- творам аминозина – кислоту аскорбиновую, которая является одновременно и антиоксидантом, и создаёт необходимые значения pH.

Для стабилизации легкоокисляющихся веществ предложено использовать ВМС. В среде этих веществ замедляется окисление и другие реакции. Объясняется это проникновением низкомолекулярных лекарственных веществ внутрь молекул высокополимера, что обусловливает уменьшение их реакционной способности. Комплексообразователи – это различные химические вещества, которые связывают примеси ионов металлов, катализирующих окислительно-восстановительные реакции. Образующиеся комплексы практически не диссоциируют на ионы. В качестве комплексообразователей наиболее часто применяют производные этилендиаминтетрауксусной кислоты, дигидроксиэтилглицин, инозитфосфорную, лимонную и винную кислоты. С их помощью стабилизируют растворы производных салициловой кислоты, фенотиазина, кислоты изоникотиновой, адреналина, глюкозы, некоторых антибиотиков, витаминов, рентгеноконтрастных и других лекарственных препаратов.

Клатратообразователи образуют соединения включения вследствие внедрения молекул одного вещества в полости, имеющиеся в кристаллической решётке другого вещества. Для выполнения функции «хозяина» наиболее пригодны мочевина, тиомочевина, циклодекстрины, холевые кислоты, оксифлавоны, целлюлоза и другие вещества, внутренний диаметр молекул у которых 5−10 нм и более. Наиболее перспек-тивны такие клатратообразователи, как циклодекстрины, представляющие собой продукты ферментного расщепления крахмала.

Антимикробная стабилизация. Важная роль в пролонгировании сроков годности лекарств принадлежит антимикробной стабильности. Ряд ЛВ и особенно Л Ф служат хорошей средой для развития микроорганизмов, среди которых могут быть не только сапрофита, но и патогенные микроорганизмы. Микробному загрязнению способствуют вспомогательные вещества (крахмал, сахара и др.). В общей номенклатуре Л С около 82% выпускаются для неинъекционного введения, в том числе 65% из них для приема внутрь. Они не стерилизуются, не имеют фармакопейных требований по стерильности и готовятся в условиях, не гарантирующих микробиологическую чистоту. Микроорганизмы, в том числе и патогенные, могут быть внесены в ЛС с сырьем, технологической водой, во время фасовки, упаковки, перевозки, при хранении, применении и т.д.

Проблема микробной загрязненности возникла после того, как в целом ряде стран в результате перорального приема ЛС появились случаи лекарственной инфекции у больных, в том числе сальмонеллезом. Были также обнаружены в ЛВ ряд энтеробактерий, стафилококков, споровых палочек, дрожжевых и плесневых грибов, причем число микроорганизмов в 1 г (I мл) достигало нескольких десятков миллионов. Поэтому ВОЗ и Международная федерация фармацевтов (МФФ) установили нормы, ограничивающие микробную загрязненность нестерильных готовых ЛС. Разработаны схемы и методы определения микробной загрязненности ЛС. Эти нормы и методы включены в фармакопеи большинства стран мира, в т.ч. в ГФ XI (в. 2, с. 193). Периодически в них вносятся изменения.

Развитие микрофлоры можно приостановить с помощью консервантов — веществ, оказывающих бактериостатическое и бактерицидное действие. В качестве консервантов используют неорганические соединения (борную кислоту, соли тяжелых металлов, пероксид водорода), органические соединения (фенолы, этиловый спирт, бензойную кислоту и др.). Пользуясь консервантами, всегда следует иметь в виду, что некоторые из них являются токсическими веществами или обладают аллергическим, канцерогенным, мутагенным действием. Поэтому следует строго контролировать концентрацию консервантов в ЛС.

Видео:Закон Вант-ГОФФАСкачать

Сроки годности лекарственных средств (ОФС.1.1.0009.15)

» data-shape=»round» data-use-links data-color-scheme=»normal» data-direction=»horizontal» data-services=»messenger,vkontakte,facebook,odnoklassniki,telegram,twitter,viber,whatsapp,moimir,lj,blogger»>

Сроки годности лекарственных средств (ОФС.1.1.0009.15)

ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Взамен ГФ ХII, ч.1, ОФС 42-0075-07

Требования данной статьи распространяются на методы определения стабильности лекарственных средств промышленного производства, которые лежат в основе установления их сроков годности.

Видео:Получение вакцин, лекарственных препаратов и тест-систем для применения в чрезвычайной ситуацииСкачать

Основные термины и определения

Срок годности – период времени, в течение которого лекарственное средство полностью отвечает всем требованиям нормативной документации, в соответствии с которой оно было произведено и хранилось.

Стабильность — способность лекарственного средства сохранять химические, физические, микробиологические, биофармацевтические и фармакологические свойства в определенных границах на протяжении срока годности.

Долгосрочные испытания стабильности – испытания, проводимые в соответствии с заявленными в нормативной документации условиями хранения лекарственного средства с целью установления или подтверждения срока годности.

Испытания стабильности методом «ускоренного старения» – испытания, проводимые при повышенной температуре с целью установления или подтверждения срока годности лекарственного средства.

Стресс-исследования – испытания стабильности в стресс-условиях, проводимые с целью исследования вынужденного процесса разложения (установления продуктов и механизмов разложения) лекарственного средства.

Матричный метод исследования стабильности (matrixing) – метод исследования, при котором в определенный момент времени исследуется лишь подгруппа из общего числа образцов всех комбинаций факторов, подлежащих изучению.

Метод крайних вариантов (bracketing) – метод изучения стабильности, при котором во всех временных точках по полному протоколу тестируют только образцы с крайними вариантами факторов.

Экстраполяция − способ получения информации о будущих данных на основании имеющихся.

Дата производства лекарственных препаратов – дата выполнения первой производственной операции, связанной со смешиванием фармацевтической субстанции с другими компонентами. Для фармацевтических субстанций датой производства считается начальная дата операции по фасовке и упаковке.

Дата выпуска – дата поступления или разрешения поступления лекарственного средства в обращение.

Видео:124. Правило Вант-Гоффа. Решение задач.Скачать

Общие положения

Срок годности лекарственного средства устанавливается экспериментально при хранении в течение определенного времени в условиях и упаковке, регламентируемых нормативной документацией, и по мере накопления данных он может быть изменен как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения.

В основу определения сроков годности положено изучение стабильности лекарственного средства с использованием химических и физико-химических методов анализа, указанных в общих фармакопейных статьях, а также, в случае необходимости, других специальных методов исследований, например, биологических методов анализа, фармакологических испытаний.

Срок годности лекарственных препаратов устанавливают независимо от сроков годности фармацевтических субстанций. Однако для лекарственных препаратов, произведенных путем фасовки фармацевтических субстанций, следует учитывать, что стабильность лекарственных препаратов может зависеть от остаточного срока годности используемой фармацевтической субстанции.

Под остаточным сроком годности подразумевается период времени, оставшийся до окончания установленного срока годности лекарственного средства.

Также необходимо учитывать и оценивать влияние на стабильность лекарственных препаратов фактора длительного хранения нерасфасованной и промежуточной продукции до передачи с одного производственного участка на другой или на участок упаковки.

Первоначальный срок годности лекарственного средства определяет производитель (разработчик) лекарственного средства при подготовке проекта нормативной документации.

После регистрации лекарственного средства и начала промышленного выпуска производитель (разработчик) обязан продолжить работы по изучению стабильности лекарственного средства с целью подтверждения или уточнения его срока годности.

Для лекарственных препаратов не рекомендуется устанавливать сроки годности более 5 лет, даже если результаты изучения стабильности позволяют это сделать.

Изменение сроков годности лекарственных средств или условий хранения утверждается в установленном порядке на основе данных, подтверждающих обоснованность заявленных изменений.

Отсчет срока годности промышленной серии лекарственного средства проводят от даты выдачи разрешения на ее реализацию (даты выпуска). При нормальных обстоятельствах период до даты выдачи такого разрешения не должен превышать 30 суток от даты производства.

Если разрешение на реализацию серии лекарственного средства выдано по истечении установленных 30 суток от даты производства, то началом отчета срока годности лекарственного средства следует считать дату производства.

Данный подход не применим для иммунобиологических лекарственных препаратов, таких как вакцины, сыворотки, анатоксины и аллергены, для лекарственных препаратов, полученных из крови и плазмы крови человека и животных, а также для лекарственных препаратов, полученных с использованием биотехнологических процессов и методов.

На основании изучения свойств лекарственного средства устанавливают оптимальные требования к первичной и вторичной упаковке и условиям хранения.

После установления оптимальных требований к первичной и вторичной упаковке и условиям хранения производитель (разработчик) лекарственного средства экспериментально определяет сроки годности лекарственного средства, осуществляя его хранение в рекомендованной упаковке и в указанных условиях с целью обнаружения скрытых факторов, которые могут повлиять на устойчивость лекарственного средства при хранении. Для этого от каждой из не менее чем 3 серий образца лекарственного средства, специально произведенных по условиям лабораторного или опытно-промышленного регламента, отбирают и упаковывают часть из них в количестве, достаточном для исследования стабильности лекарственного средства.

При изучении стабильности лекарственных средств, расфасованных в крупногабаритную первичную упаковку (фляги, бутыли, железные бочки, жестяные барабаны, пакеты полимерные, мешки бумажные трех- и четырехслойные и т.д.), допускается использование аналогичной упаковки меньшей емкости, достаточной для моделирования условий оригинальной упаковки.

Перед началом испытания проводят анализ лекарственного средства по всем показателям, предусмотренным проектом нормативной документации. Испытания по показателям, которые не изменяются в процессе хранения, а также испытания по показателям, изменения которых в процессе хранения не происходят в сторону ухудшения качества лекарственного средства, допускается не включать в протоколы исследования стабильности лекарственного средства.

На основании полученных результатов производитель (разработчик), изучающий стабильность лекарственного средства, определяет срок годности с указанием вида упаковки, требуемых условий хранения и транспортирования и вносит эти данные в проект нормативной документации.

При исследовании стабильности лекарственного препарата одновременно с изучением стабильности действующего и вспомогательного веществ оценивают их совместимость.

Дизайн программы испытаний на стабильность должен учитывать климатические условия в той области, где планируется использование лекарственных средств.

В табл. 1 приведены средние значения температуры и влажности, установленные в соответствующих климатических зонах.

Таблица 1. Средние значения температуры и влажности в климатических зонах

Примечание. Климатические зоны — разделение планеты на 4 зоны, основанное на преобладающих годовых климатических условиях.

Рекомендуется проводить изучение стабильности лекарственных препаратов, произведенных из разных серий фармацевтической субстанции.

Для некоторых лекарственных препаратов в таких лекарственных формах, как растворы, суспензии, эмульсии и др., при необходимости проводят исследования по изучению влияния на их стабильность отрицательных температур (циклы замораживания и оттаивания).

Видео:Лекция 13 || 2021 || Температурная зависимость скорости, уравнение Аррениуса, энергия активацииСкачать

Долгосрочные испытания стабильности лекарственных средств

Долгосрочные испытания должны проводиться в рекомендованной для данного лекарственного средства первичной и вторичной упаковке при постоянной верхней (наиболее высокой) температуре установленного режима хранения в течение всего заявленного срока годности.

В ряде случаев могут требоваться дополнительные испытания при нижней температуре установленного режима хранения (например, для мягких лекарственных форм, для которых возможны изменения их физико-химического состояния при пониженных температурах).

Образцы лекарственных средств, находящиеся на изучении стабильности, подлежат проверке по показателям качества нормативной документации в следующие сроки:

• в течение первого года хранения – через каждые 3 мес;
• в течение второго и третьего года хранения – через каждые 6 мес;
• после третьего года хранения – через каждые 12 мес.

Видео:Получение медицинского отвода от вакцинации. Советы юристаСкачать

Испытания стабильности методом «ускоренного старения»

Метод «ускоренного старения» преимущественно используется для определения сроков годности фармацевтических субстанций, представляющих собой вещества с установленным химическим строением, и лекарственных препаратов, содержащих эти вещества в качестве действующих.

Не рекомендуется использовать этот метод определения для лекарственного растительного сырья, лекарственных растительных препаратов, гомеопатических лекарственных средств, термолабильных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, иммунобиологических лекарственных препаратов, препаратов крови и др.

Срок годности, установленный с помощью метода «ускоренного старения», не должен превышать 3 лет для антибиотиков, полученных микробиологическим или полусинтетическим путем, и их лекарственных форм – 2 лет. Метод не применим для увеличения ранее установленного срока годности лекарственного средства свыше 3 лет.

Метод «ускоренного старения» заключается в выдерживании испытуемого лекарственного средства при температурах и влажности, превышающих температуру и влажность его хранения в процессе обращения.

В данной ОФС приводятся рекомендации по изучению сроков годности лекарственных средств методом «ускоренного старения» с использованием измененного температурного режима. При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при повышенной температуре промежуток времени, в течение которого контролируемые показатели качества лекарственного средства сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается в сравнении со сроком годности при температуре хранения. Это позволяет значительно сократить время, необходимое для установления срока годности.

По результатам, полученным в процессе «ускоренного старения» лекарственного средства, можно решить также обратную задачу, т.е. установить температуру хранения, обеспечивающую какой-либо заданный срок годности.

Срок годности (С) при температуре хранения (tхр). связан с экспериментальным сроком годности (СЭ) при повышенной температуре экспериментального хранения (tэ) следующей зависимостью:

где коэффициент соответствия (К)

Температурный коэффициент скорости химической реакции (A) принят равным 2,5.

Примечания

1. Приведенная зависимость основана на правиле Вант-Гоффа о 2-4-кратном росте скоростей химических реакций при увеличении температуры на 10°С.
2. В отдельных случаях возможно использование экспериментально определенных уточненных значений коэффициента A, а также прогнозирования сроков годности на основании более строгих зависимостей, например уравнения Аррениуса.

В табл. 2 приведены значения коэффициентов соответствия K для различных значений разности температур экспериментального и обычного хранения при A = 2,5.

Таблица 2. Значения коэффициентов соответствия (K) в зависимости от температурного интервала

Примечание. Условные обозначения: К ‑ коэффициент соответствия; tэ ‑ температура экспериментального хранения; tхр ‑ температура обычного хранения.

Для опытов по «ускоренному старению» лекарственных средств должны использоваться термостаты, термошкафы, климатические камеры или другие устройства, позволяющие автоматически поддерживать заданную температуру экспериментального хранения tэ в течение всего опыта с точностью ±2 °С.

Наиболее высокая температура экспериментального хранения должна обеспечивать получение результатов, необходимых для оценки сроков годности, в кратчайшие промежутки времени. Однако эта температура не должна превышать пределов, за которыми происходят изменения агрегатного состояния лекарственного средства или разрушение упаковочного материала.

Рекомендуются следующие предельные температуры экспериментального хранения:

Воздействие света на испытуемые образцы должно быть исключено.

Не рекомендуется установление срока годности методом «ускоренного старения» для эмульсий.

Определение сроков годности методом «ускоренного старения» должно проводиться не менее чем на 3 сериях лекарственного средства.

Температура экспериментального хранения (tэ) должна превышать температуру хранения (tхр) не менее чем на 10 °C.

Наблюдение за качеством изучаемых образцов лекарственного средства должно проводиться по показателям, предусмотренным нормативной документацией, с учетом общих положений настоящей статьи.

Показатели качества лекарственного средства в процессе «ускоренного старения» определяют через промежутки времени, эквивалентные 6 месяцам хранения при условиях хранения, указанных в проекте нормативной документации.

Количество образцов лекарственного средства, предназначенных для экспериментального хранения, должно быть достаточным для проведения исследований, предусмотренных планом эксперимента.

Началом экспериментального хранения считается момент помещения лекарственного средства в термостатирующее устройство, а концом – либо момент, когда истекает экспериментальный срок хранения, соответствующий не менее чем двухлетнему сроку годности, либо момент, когда показатели качества лекарственного средства перестают удовлетворять требованиям нормативной документации.

Сроки экспериментального хранения при различных температурах представлены в табл. 3.

Таблица 3. Сроки экспериментального хранения в зависимости от температурного интервала

Примечание

* — в случае подтверждения срока годности, равного ранее утвержденному.

Условные обозначения: tэ — температура экспериментального хранения; tхр — температура обычного хранения.

Для вычисления срока годности экспериментальный срок годности, выраженный в сутках (или часах), умножают на коэффициент соответствия K (см. табл. 1).

Если промежуток времени Со между датой производства/изготовления лекарственного средства и началом его экспериментального хранения превышает 30 сут (но не более 90 сут), и оно в это время хранилось в обычных условиях, расчет срока годности С проводят по уравнению:

Если сроки годности, установленные на различных сериях лекарственных средств, отличаются друг от друга, за срок годности принимают минимальное из полученных значений.

При необходимости температуру tхр, позволяющую обеспечить заданный срок годности С, рассчитывают по формуле:

Данные, полученные с использованием метода «ускоренного старения», должны быть подкреплены обязательствами предприятия (разработчика) по продолжению изучения стабильности в условиях долгосрочных испытаний в течение всего заявленного срока годности.

Видео:Зависимость сопротивления от температурыСкачать

Испытания стабильности методом экстраполяции

При достаточном обосновании допускается экстраполяция данных, полученных по результатам долгосрочного хранения.

Экстраполяцию проводят с помощью статистической обработки данных. Если полученные результаты свидетельствуют о незначительной деградации и малой вариации, статистический анализ может не проводиться.

Методом экстраполяции предлагаемый срок годности может быть увеличен не более чем в 2 раза, но не более чем на 12 мес, по сравнению с долгосрочными испытаниями.

Данные, полученные с использованием метода экстраполяции, должны быть подкреплены обязательствами предприятия (разработчика) по продолжению изучения стабильности в условиях долгосрочных испытаний в течение всего заявленного срока годности.

Видео:Вакцинация - механизм действия, типы вакцин, адъюванты, противопоказанияСкачать

Испытания стабильности методом крайних вариантов

При изучении стабильности лекарственных средств допускается проведение исследования методом крайних вариантов.

При использовании метода крайних вариантов во всех временных точках по полному протоколу тестируют только образцы с крайними (предельными) вариантами факторов (например, дозировки, размер упаковки (тары) и (или) номинальный объем). Такой протокол предполагает, что стабильность любых промежуточных вариантов соответствует стабильности исследуемых крайних вариантов.

Исследование крайних вариантов допускают в отношении нескольких дозировок с пропорциональным составом; в случае одного и того же вида упаковки, если при прочих равных условиях имеются различия в размере упаковки или номинальном объеме лекарственного препарата.

Видео:Классификация вакцинСкачать

Испытания стабильности матричным методом

При использовании матричного метода в определенный момент времени исследуется лишь подгруппа из общего числа образцов всех комбинаций факторов, подлежащих изучению. В очередной момент времени проводят исследование другой подгруппы образцов всех комбинаций факторов. К различным факторам одного и того же лекарственного препарата относят, например, совокупность различных серий, различных дозировок, различных размеров одной и той же укупорочной системы упаковки и, в ряде случаев, различных укупорочных систем упаковки.

Применение матричного метода допускают в отношении нескольких дозировок, идентичных или близких по составам.

Видео:Медицина будущего. Вакцинация. Ответы на важные вопросыСкачать

Исследование влияния упаковки на стабильность лекарственного средства

Изменения качества лекарственного препарата могут быть вызваны взаимодействием лекарственного средства и системы упаковки, включающей укупорочные средства. Если для жидких лекарственных препаратов (кроме тех, что находятся в запаянных ампулах) нельзя исключить отсутствие взаимодействия, то в испытания на стабильность включают образцы в перевернутом или горизонтальном положениях (т.е. образцы, которые контактируют с укупорочным средством, например, пробкой), наряду с вертикально установленными образцами, для определения влияния материала укупорочного средства (пробки) на качество лекарственного препарата. Результаты экспериментальных исследований должны фиксировать все сочетания различных систем упаковки (укупорки), анализируемых лекарственных средств.

Для лекарственных средств в многодозовой упаковке, кроме стандартных данных, необходимых для традиционной упаковки одноразового использования (например, флакона), заявитель должен провести испытания, подтверждающие способность упаковки выдержать условия повторного открывания/закрывания и при этом сохранить качество и эффективность лекарственного средства на протяжении всего срока применения.

К основным факторам, оказывающим влияние на лекарственный препарат после вскрытия упаковки, относятся микробное загрязнение и физико-химическая деградация.

В исследование стабильности лекарственных препаратов после вскрытия первичной упаковки следует включать не менее 2 серий; при этом, по крайней мере, одна серия должна быть с истекающим сроком годности.

Проверку показателей на соответствие требованиям нормативной документации осуществляют в первую временную точку, как минимум одну промежуточную, а также в последнюю временную точку предлагаемого срока годности вскрытого лекарственного препарата.

Анализ лекарственного препарата проводят по всем показателям нормативной документации, которые могут меняться в процессе хранения (за исключением показателей, изменения по которым в процессе хранения не могут происходить в сторону ухудшения качества), и обязательно должны включать контроль на микробиологическую чистоту или стерильность.

Видео:Проверка достоверности определения НМЦДСкачать

Исследования стабильности лекарственных препаратов после восстановления или разведения

Если предполагается возможность хранения восстановленного твердого лекарственного препарата или разведенного концентрированного лекарственного препарата в течение определенного периода времени, должны проводиться исследования стабильности приготовленного таким образом препарата.

Цель изучения стабильности восстановленных препаратов – определить срок, в течение которого после восстановления или разведения лекарственного препарата его качество продолжит соответствовать требованиям нормативной документации, и лекарственный препарат может применяться по назначению.

Изучению стабильности подлежат восстановленные лекарственные препараты, приготовленные с использованием всех возможных для растворения/разведения лекарственных препаратов растворителей, указанных в инструкции по медицинскому применению.

Условия хранения восстановленного лекарственного препарата могут отличаться от условий хранения исходного лекарственного препарата.

Для подтверждения стабильности восстановленного лекарственного препарата допускается предоставлять данные, полученные для 2 серий, при этом, по крайней мере, одна серия должна быть с истекающим сроком годности.

Проверку показателей на соответствие требованиям нормативной документации рекомендуется осуществлять в первую и последнюю временные точки предлагаемого срока годности восстановленного лекарственного препарата.

Анализ лекарственного препарата проводят по всем показателям, которые могут меняться в процессе хранения, и обязательно должен включать контроль на стерильность или микробиологическую чистоту.

Видео:Как лечить гипертоничесакую болезнь у пациента с ГЭРБ и НЖБПСкачать

Стресс-исследования и фотостабильность

Помимо установления срока годности и выбора условий хранения изучение стабильности оригинальных лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций проводится с целью установления наиболее вредного влияния внешних факторов (высокие или низкие температуры, влага, кислород и другие компоненты воздуха, свет и т.п.) в зависимости от времени и условий их воздействия.

Стресс-исследования допускается проводить на одной серии лекарственного средства.

Неотъемлемой частью стресс-исследований является исследование фотостабильности.

Объем исследований лекарственного средства должен определяться на основании наличия или отсутствия изменений, возникших в результате влияния света.

Условия хранения лекарственных средств, указанные в нормативной документации, должны соблюдаться на всех этапах обращения лекарственного средства.

Видео:Шестая волна COVID-19: проверьте иммунитет, пройдите диагностикуСкачать

ВЛИЯНИЕ ТЕМПЕРАТУРЫ НА СКОРОСТЬ ХИМИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИ. МЕТОД “УСКОРЕННОГО СТАРЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ”

Температура влияет на скорость химических реакций. Как правило, при повышении температуры скорость химических реакций увеличивается.

Зависимость скорости реакции от температуры приближенно описывается эмпирическим правилом Вант-Гоффа. Оно читается так:

при повышении температуры на 10° скорость реакций увеличивается примерно в 2-4 раза.

— температурный коэффициент скорости реакции, принимающий значения от 2 до 4.

Если же температура возрастает от t₁ до Т₂, то для небольших интервалов температур правило Вант-Гоффа выполняется в виде:

, откуда .

Правило Вант-Гоффа используется в методе “ускоренного старения лекарственной формы”.

Метод позволяет определять:

1. Срок годности (время хранения) лекарственной формы.

2. Условия хранения (температуру, при которой обеспечивается заданный срок годности).

Под сроком годности подразумевают время, в течение которого препарат сохраняет 90% своей фармакологической активности, т.е. время, в течение которого превращению подвергается 10% действующего начала (лекарственного вещества в лекарственной форме). Для некоторых препаратов эта цифра составляет 5%.

Для определения срока годности лекарственного препарата образец препарата выдерживают при повышенной температуре Т₂ по сравнению с температурой хранения t₁. Повышение температуры ускоряет течение процессов, приводящих к потере активности препарата при температуре хранения.

Температура опыта выбирается такой, чтобы она не вызывала дополнительных побочных превращений и была на 10nвыше температуры хранения (n — целое число).

Итак: t₁ -температура хранения лекарственного препарата;

Определяют время t₂, в течение которого превращению подвергается 10% действующего начала, что соответствует массе m.. На основании полученной величины рассчитывают скорость превращения лекарственного вещества при температуре Т₂:

(1)

— константа скорости реакции превращения лекарственного вещества при Т₂,

— его начальная концентрация.

По этой же закономерности можно было бы рассчитать скорость превращения лекарственного вещества при температуре Т₁

(2)

— константа скорости реакции превращения лекарственного вещества при t₁,

— время хранения (срок годности).

разделив (1) на (2), получаем: , откуда .

Далее для расчета применяется правило Вант-Гоффа: , но Т₂ – t₁ = t₁+ 10n – t₁ = 10n, следовательно, , откуда

Было принято допущение, что γ = 2. Для более точного определения срока годности данным методом необходимо экспериментально определить γ для данного превращения.

Более точную математическую зависимость скорости реакции от температуры устанавливает уравнение Аррениуса. Эмпирическоеуравнение Аррениуса имеет вид:

— константа скорости, Т — температура, А и В — эмпирические константы.

Уравнение показывает линейную зависимость от .. Аррениусом было установлено, что график этой зависимости имеет следующий вид:

Для нахождения физического смысла константы А уравнения Аррениуса используют уравнение изобары химической реакции, устанавливающее зависимость константы равновесия обратимой химической реакции от температуры:

— константа равновесия обратимой химической реакции,

— тепловой эффект реакции.

Если принять, что , где — константа скорости прямой реакции, — константа скорости обратной реакции, а величину рассматривать как разность двух энергетических величин и ,т. е. ,то сделав элементарные математические преобразования и приняв некоторые допущения, можно получить:

— уравнение Аррениуса в дифференциальнойформе.

Дальнейшее математическое преобразование дает уравнение вида:

— аналитическоеуравнение Аррениуса. (см. вывод -учебник В. А.Киреева, §198).

Сопоставляя аналитическое и эмпирическое уравнения Аррениуса, получаем, что эмпирическая

константа . Величина Еа — энергия активации.

Если в аналитическом уравнении Аррениуса константу В заменить на , уравнение будет иметь вид: и его можно записать так:

уравнение Аррениуса в экспоненциальнойформе (е — основание натурального логарифма).

— предэкспоненциальный множитель — величина, пропорциональная общему количеству столкновений всех молекул в единице объема за единицу времени.

Аналитическое уравнение Аррениуса в виде обосновывает обратный характер линейной зависимости от (См. рис.1).

Физический смысл энергии активации.

Условием протекания реакции является столкновение молекул, однако еще Аррениус указал, что не каждое столкновение приводит к химическому превращению. Столкновения между части­цами, приводящие к химическому превращению, называют эффективными.Они возможны меж­ду активными молекулами. Активныминазываются молекулы, обладающие в момент столкнове­ния необходимым избытком энергии по сравнению со средней величиной и способные вступать в химическое взаимодействие. Среди молекул при заданных условиях всегда имеются молекулы, обладающие избытком энергии, достаточным для химического взаимодействия — активные моле­кулы.

Число активных молекул N связано с общим числом молекул в системе No соотношением:

В это уравнение также входит величина Еа.Дадим такое определение энергии активации:

Энергия активации — это то избыточное количество энергии (по сравнению со средней величиной), которой должны обладать молекулы в момент столкновения, чтобы быть способными к данному химическому взаимодействию.

Проиллюстрировать понятие энергии активации можно с помощью рисунка 17.8 учебника К.И.Евстратовой. (стр.284-285). Необходимо обратить внимание, на то, что разность средних энергий уровней II и I равна тепловому эффекту реакции.

Из анализа рисунка вытекает определение понятию энергетический барьер— минимальный запас

энергии молекул, при котором происходит химическое взаимодействие.

Энергия активации реакции Еа зависит от природы реагирующих веществ и катализатора и не зависит от температуры. Для реакций, протекающих в растворах, энергия активации зависит от природы растворителя.

Скорость реакции зависит от Еа.Чем выше энергия активации, тем при данных условиях меньше активных молекул и ниже скорость реакции.

С повышением температуры быстрее увеличивается скорость той реакции, энергия актива-ции которой выше (обоснование вытекает из анализа уравнения Аррениуса в дифференциальной форме).

В ряде случаев расчет константы скорости по уравнению дает завышенный результат. Чтобы расчетные данные в таких реакциях совпадали с опытными
значениями, в уравнение для расчета константы скорости вводят дополнительный множитель Р,
называемый стерическим фактором.Стерический фактор учитывает пространственную ориентацию молекул в момент столкновения. Уравнение для расчета константы скорости приобретает

вид: —

🔍 Видео

Основные положения молекулярно-кинетической теории газов и ее опытное обоснование. 10 класс.Скачать

Как расставить коэффициенты в органических ОВР? | Екатерина СтрогановаСкачать

Пресс-конференция на тему: «Эпидемиологическая ситуация по заболеваемости гриппом и ОРВИ».Скачать

«Смотрите, кто пришёл»: перлюстрация, цензура и редактирование «межклеточной почты»Скачать