Уравнение окислительного дезаминирования глутаминовой кислоты (4 видео)

Катаболизм аминокислот начинается с дезаминирования

У человека основным способом дезаминирования является окислительное дезаминирование . Выделяют два варианта окислительного дезаминирования: прямое и непрямое.

Содержание

Прямое окислительное дезаминирование
Непрямое окислительное дезаминирование (трансдезаминирование)
Роль трансаминирования и трансдезаминирования
Дезаминирование аминокислот
Аминокислоты. Общие пути обмена аминокислот. Синтез мочевины.
🌟 Видео

Видео:Лекция 12. 1. Дезаминирование АК. Пути обезвреживания аммиака.Скачать

Прямое окислительное дезаминирование

Прямое дезаминирование катализируется одним ферментом, в результате образуется NH₃ и кетокислота. Прямое окислительное дезаминирование может идти в присутствии кислорода ( аэробное ) и не нуждаться в кислороде ( анаэробное ).

1. Аэробное прямое окислительное дезаминирование катализируется оксидазами D-аминокислот (D-оксидазы) в качестве кофермента использующими ФАД, и оксидазами L-аминокислот (L-оксидазы) с коферментом ФМН.

Реакция, катализируемая оксидазами D- и L-аминокислот

2. Анаэробное прямое окислительное дезаминирование существует только для глутаминовой кислоты, катализируется только глутаматдегидрогеназой , превращающей глутамат в α-кетоглутарат. Фермент глутаматдегидрогеназа имеется в митохондриях всех клеток организма (кроме мышечных). Этот тип дезаминирования теснейшим образом связан с трансаминированием аминокислот и формирует с ним процесс трансдезаминирования (см ниже).

Реакция прямого окислительного дезаминирования
глутаминовой кислоты

В печени реакция используется для получения аммиака из его транспортной формы глутаминовой кислоты. Далее аммиак входит в реакции синтеза мочевины.

Видео:Реакции на аминогруппуСкачать

Непрямое окислительное дезаминирование (трансдезаминирование)

Непрямое окислительное дезаминирование включает 2 этапа и активно идет во всех клетках организма.

Первый этап заключается в обратимом переносе NH₂-группы с аминокислоты на кетокислоту с образованием новой аминокислоты и новой кетокислоты при участии ферментов аминотрансфераз. Этот перенос называется трансаминирование и его механизм довольно сложен.

В качестве конечной кетокислоты-акцептора («кетокислота 2») в организме обычно используется α-кетоглутаровая кислота, которая превращается в глутамат («аминокислота 2»).

Схема реакции трансаминирования

В результате трансаминирования свободные аминокислоты теряют α-NH₂-группы и превращаются в соответствующие кетокислоты. Далее их кетоскелет катаболизирует специфическими путями и вовлекается в цикл трикарбоновых кислот и тканевое дыхание, где сгорает до СО₂ и Н₂О.

Второй этап состоит в отщеплении аминогруппы от аминокислоты 2 – дезаминирование .

Т.к. в организме коллектором всех аминокислотных аминогрупп является глутаминовая кислота , то только она подвергается окислительному дезаминированию с образованием аммиака и α-кетоглутаровой кислоты. Этот этап осуществляется глутаматдегидрогеназой (перейти вверх к ее реакции), которая имеется в митохондриях всех клеток организма, кроме мышечных.

Учитывая тесную связь обоих этапов, непрямое окислительное дезаминирование называют трансдезаминирование .

Схема обоих этапов трансдезаминирования

Если реакция прямого дезаминирования идет в митохондриях печени, аммиак используется для синтеза мочевины, которая в дальнейшем удаляется с мочой. В эпителии канальцев почек реакция необходима для удаления аммиака в процессе аммониегенеза.

Так как НАДН используется в дыхательной цепи и α-кетоглутарат вовлекается в реакции ЦТК, то реакция активируется при дефиците энергии и ингибируется избытком АТФ и НАДН.

Роль трансаминирования и трансдезаминирования

активируются в печени, мышцах и других органах при поступлении в клетку избыточного количества тех или иных аминокислот – с целью оптимизации их соотношения,
обеспечивают синтез заменимых аминокислот в клетке при наличии их углеродного скелета (кетоаналога),
начинаются при прекращении использования аминокислот на синтез азотсодержащих соединений (белков, креатина, фосфолипидов, пуриновых и пиримидиновых оснований) – с целью дальнейшего катаболизма их безазотистого остатка и выработки энергии,
необходимы при внутриклеточном голодании, например, при гипогликемиях различного генеза – для использования безазотистого остатка аминокислот в печени для кетогенеза и глюконеогенеза, в других органах – для его прямого вовлечения в реакции цикла трикарбоновых кислот.

При патологиях (сахарный диабет 1 типа, гиперкортицизм) реакции трансаминирования обусловливают появление субстратов для глюконеогенеза и способствуют патологической гипергликемии.

Продукт трансаминирования глутаминовая кислота:

является одной из транспортных форм аминного азота в гепатоциты,
способна реагировать со свободным аммиаком, обезвреживая его (синтез глутамина).

Процесс трансдезаминирования идет в организме непрерывно, потому что:

сопряженные реакции трансаминирования и дезаминирования создают поток лишнего аминного азота из периферических клеток в печень для синтеза мочевины и в почки для синтеза аммонийных солей.

Видео:Биохимия: ДезаминированиеСкачать

Дезаминирование аминокислот

Доказано существование 4 типов дезаминирования аминокислот (отщепление аминогруппы). Выделены соответствующие ферментные системы, катализирующие эти реакции, и идентифицированы продукты реакции. Во всех случаях NH₂-группа аминокислоты освобождается в виде аммиака.

Помимо аммиака, продуктами дезаминирования являются жирные кислоты, оксикислоты и кетокислоты. Для животных тканей, растений и большинства аэробных микроорганизмов преобладающим типом реакций является окислительное дезаминирование аминокислот, за исключением гис-тидина, подвергающегося внутримолекулярному дезаминированию.

Рассмотрим более подробно механизм окислительного дезаминирования аминокислот, протекающего в две стадии.

Первая стадия является ферментативной и завершается образованием неустойчивого промежуточного продукта (иминокислота), который на второй стадии спонтанно без участия фермента, но в присутствии воды распадается на аммиак и α-кетокислоту.

Следует указать, что оксидазы аминокислот (L- и D-изомеров) являются сложными флавопротеинами, содержащими в качестве кофермента ФМН или ФАД, которые выполняют в этой реакции роль акцепторов двух электронов и протонов, отщепляющихся от аминокислоты. Оксидазы L-аминокислот могут содержать как ФМН, так и ФАД, а оксидазы D-аминокислот – только ФАД в качестве простетической группы. Схематически реакции окислительного дезаминирования аминокислот с участием коферментов могут быть представлены в следующем виде:

Восстановленные флавиннуклеотиды оксидаз L- и D-аминокислот могут непосредственно окисляться молекулярным кислородом. При этом образуется перекись водорода, которая подвергается расщеплению под действием каталазы на воду и кислород.

Впервые в лаборатории Д. Грина из ткани печени и почек крыс была выделена оксидаза, катализирующая дезаминирование 12 природных (L-изомеров) аминокислот. Оказалось, однако, что этот фермент имеет оптимум действия в щелочной среде (рН 10,0) и при физиологических значениях рН его активность на порядок ниже, чем при рН 10,0. В тканях животных и человека отсутствует подобная среда, поэтому оксидазе L-ами-нокислот принадлежит, вероятнее всего, ограниченная роль в процессе окислительного дезаминирования природных аминокислот. В животных тканях оксидазным путем со значительно большей скоростью дезами-нируются D-изомеры аминокислот. Эти данные подтвердились после того, как из животных тканей был выделен специфический фермент оксидаза D-аминокислот, который в отличие от оксидазы L-аминокислот оказался высокоактивным при физиологических значениях рН среды. Не до конца ясным остается вопрос о том, каково значение столь активной оксидазы D-аминокислот в тканях, если поступающие с пищей белки и белки тела животных и человека состоят исключительно из природных (L-изомеров) аминокислот.

В животных тканях Г. Эйлером открыт высокоактивный при физиологических значениях рН специфический фермент (глутаматдегидрогеназа), катализирующий окислительное дезаминирование L-глутаминовой кислоты. Он является анаэробным ферментом и чрезвычайно широко распространен во всех живых объектах. В качестве кофермента глутаматдегидрогеназа содержит НАД (или НАДФ). Реакция включает анаэробную фазу дегидрирования глутаминовой кислоты с образованием промежуточного продукта – иминоглутаровой кислоты и спонтанный гидролиз последней на аммиак и α-кетоглутаровую кислоту в соответствии со следующей схемой:

Первая стадия окисления глутаминовой кислоты аналогична реакции окислительного дезаминирования. Восстановленный НАДН далее окисляется при участии флавиновых ферментов и цитохромной системы (см. главу 9) с образованием конечного продукта воды. Образовавшийся аммиак благодаря обратимости ферментативной реакции, но обязательно в присутствии восстановленного НАДФН может участвовать в синтезе глу-тамата из α-кетоглутаровой кислоты. Различают три разных типа глутаматдегидрогеназ: один из них использует в качестве кофермента как НАД, так и НАДФ (клетки животных); два других используют или НАД, или НАДФ (микроорганизмы, клетки растений и грибов), соответственно катализируя дезаминирование или биосинтез глутамата.

Глутаматдегидрогеназа животных тканей является одним из наиболее изученных ферментов азотистого обмена. Это олигомерный фермент (мол. масса 312000), состоящий из 6 субъединиц (мол. масса каждой около 52000) и проявляющий свою основную активность только в мультимерной форме. При диссоциации этой молекулы на субъединицы, наступающей легко в присутствии НАДН, ГТФ и некоторых стероидных гормонов, фермент теряет свою главную глутаматдегидрогеназную функцию, но приобретает способность дезаминировать ряд других аминокислот. Это свидетельствует об аллостерической природе глутаматдегидрогеназы, действующей как регуляторный фермент в аминокислотном обмене.

Помимо перечисленных 4 типов дезаминирования аминокислот и ферментов, катализирующих эти превращения, в животных тканях и печени человека открыты также три специфических фермента (серин- и треонин-дегидратазы и цистатионин-γ-лиаза), катализирующих неокислительное дезаминирование соответственно серина, треонина и цистеина.

Конечными продуктами реакции являются пируват и α-кетобутират, аммиак и сероводород. Поскольку указанные ферменты требуют присутствия пиридоксальфосфата в качестве кофермента, реакция неокислительного дезаминирования, вероятнее всего, протекает с образованием шиффовых оснований как промежуточных метаболитов.

Наиболее изучен фермент треониндегидратаза, которая оказалась не только аллостерическим ферментом, но наряду с триптофан-2,3-диокси-геназой и тирозинаминотрансферазой индуцибельным ферментом в животных тканях (индукция синтеза ферментов de novo является общим свойством микроорганизмов). Так, при скармливании крысам гидролизата казеина активность треониндегидратазы печени повышается почти в 300 раз. Этот синтез тормозится ингибитором белкового синтеза пуромицином. Поскольку индукция почти полностью тормозится также глюкозой пищи, треонингидратаза, по-видимому, является ответственной за глюконеогенез, так как α-кетобутират легко превращается в пируват и соответственно в глюкозу.

Видео:Окислительное декарбоксилирование пирувата.Скачать

Аминокислоты. Общие пути обмена аминокислот. Синтез мочевины.

» data-shape=»round» data-use-links data-color-scheme=»normal» data-direction=»horizontal» data-services=»messenger,vkontakte,facebook,odnoklassniki,telegram,twitter,viber,whatsapp,moimir,lj,blogger»>

Аминокислоты. Общие пути обмена аминокислот. Биосинтез мочевины.

Аминокислоты – органические соединения, содержащие –СООН и -NH2 в α-положении. Почти все аминокислоты имеют хиральный атом и обладают оптической изомерией. У человека присутствуют L-аминокислоты
Всего известно около 300 видов аминокислот, у человека в организме – 70, а в составе белков – 20.

Аминокислоты. Физико-химические свойства
Аминокислоты белые кристаллические вещества, хорошо растворимые в воде. Имеют высокую температуру плавления, в твердом состоянии находятся в виде внутренней соли. Многие сладкие на вкус (гли).
Аминокислоты амфотерные вещества – проявляют свойства кислот и оснований.

К наиболее важным общим реакциям аминокислот относятся реакции:

1. декарбоксилирования,
2. переаминирования,
3. дезаминирования,
4. образование пептидных связей
5. образование оснований Шиффа (при гликозилировании белков).

Специфические реакции аминокислот связаны с наличием функциональных групп в радикале (окислительно-восстановительные реакции цис).

Аминокислоты. Классификация.

Классификация аминокислот по природе радикала:

1). алифатические (гли, ала, вал, лей, иле и.т.д.);
2). ароматические (фен, тир, три, гис);
3). гетероциклические (про, оксипро).

Классификация аминокислот по количеству карбоксильных и аминогрупп:

1). нейтральные;
2). кислые (глу, асп);
3) основные (арг, лиз).

Классификация аминокислот по функциональным группам в радикале:

1). содержащие –ОН (сер, тре);
2). содержащие –SH (цис, мет);
3). содержащие –СОNH2 (глн, асн);

Классификация аминокислот по способности к синтезу:

1. Аминокислоты, которые синтезируются в организме, называют заменимыми (глицин, аспарагиновая кислота, аспарагин, глутаминовая кислота, глутамин, серии, пролин, аланин).
2. Аминокислоты, которые не синтезируются в организме, но для него необходимы, называются незаменимыми (фенилаланин, метионин, треонин, триптофан, валин, лизин, лейцин, изолейцин).
3. Аргинин и гистидин – частично заменимые аминокислоты , у взрослых они образуются в достаточных количествах, а у детей – нет. Поэтому, необходимо дополнительное поступление этих АК с пищей.
4. Тирозин и цистеин — условно заменимые, так как для их синтеза необходимы незаменимые аминокислоты (фенилаланин и метионин).

Аминокислоты. Функции

Используются для синтеза белков, углеводов, липидов, нуклеиновых кислот, биогенных аминов (гормонов, нейромедиаторов), других аминокислот
Служат источником азота при синтезе всех азотсодержащих небелковых соединений (нуклеотиды, гем, креатин, холин и др);
Выполняют регуляторную функцию (гли, глу – нейромедиаторы);
служат источником энергии для синтеза АТФ.

ПУТИ ОБРАЗОВАНИЯ ПУЛА АМИНОКИСЛОТ В КРОВИ
И ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В ОРГАНИЗМЕ

Большая часть аминокислот организма человека, примерно 15кг, входит в состав белков. Фонд свободных аминокислот организма составляет примерно 35г.
Источниками аминокислот в организме являются белки пищи, белки тканей и синтез АК из углеводов. В сутки у человека распадается на аминокислоты около 400г белков, примерно такое же количество синтезируется. Специальной формы депонирования аминокислот, подобно глюкозе (в виде гликогена) или жирных кислот (в виде ТГ), не существует (исключение – казеин молока). Поэтому резервом аминокислот служат все белки тканей, но преимущественно белки мышц (т.к. их много).

ОБЩИЕ РЕАКЦИИ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ

Аминокислоты, появившиеся в организме, включаются в общие и специфические реакции обмена.
К общим реакциям обмена аминокислот относят реакции трансаминирования, дезаминирования и декарбоксилирования, биосинтеза белков и рацемизации (L переходы D).

ТРАНСАМИНИРОВАНИЕ (ПЕРЕАМИНИРОВАНИЕ) АМИНОКИСЛОТ

Трансаминирование — реакция переноса α-аминогруппы с аминокислоты на α-кетокислоту, в результате чего образуются новая α-кетокислота и новая аминокислота. Процесс трансаминирования легко обратим, при нем общее количество аминокислот в клетке не меняется.

Реакции катализируют аминотрансферазы, коферментом которых служит пиридоксальфосфат (ПФ) — производное витамина В6 (пиридоксина).

У человека найдено более 10 аминотрансфераз, которые локализуются в цитоплазме и митохондриях клеток. В реакции трансаминирования вступают почти все аминокислоты, за исключением лизина, треонина и пролина.

Механизм переаминирования

Вначале, аминоксилота передает свою аминогруппу на пиродоксальфосфат. Аминокислота при этом превращается в кетокислоту, а пиродоксальфосфат – в пиридоксаминфосфат.
Затем, реакции идут в обратную сторону: но уже другая кетокислота, принимает аминогруппу от пиридоксаминфосфата и превращается в новую АК, а пиридоксаминфосфат в пиродоксальфосфат.

Органоспецифичные аминотрансферазы АЛТ и АСТ

Чаще всего в трансаминировании участвуют аминокислоты и кетокислоты, которых много в организме — глу, ала, асп, α-КГ, ПВК и ЩУК. Основным донором аминогруппы служит глу, а кетогруппы – α-КГ.
Наиболее распространёнными аминотрансферазами в большинстве тканей млекопитающих являются аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (ACT).
АЛТ катализирует реакцию трансаминирования между ала и α-КГ: ала+α-КГ↔ПВК+глу АЛТ локализуется в цитозоле клеток многих органов, больше всего ее в клетках печени и миокарде.
ACT катализирует реакцию трансаминирования между асп и α-КГ: асп+α-КГ↔ЩУК+глу
ACT имеет как цитоплазматическую, так и митохондриальную формы. Наибольшее ее количество обнаружено в миокарде и печени.
АСТ и АЛТ являются органоспецифичными ферментами, их определяют в крови для диагностики заболеваний печени, сердца и, в меньшей степени, скелетных мышц. Соотношение активностей АСТ/АЛТ называют «коэффициент де Ритиса». В норме он равен 1,33±0,42.
При инфаркте миокарда активность ACT в крови увеличивается в 8—10 раз, а АЛТ — в 1,5—2,0 раза, коэффициент де Ритиса резко возрастает.
При гепатитах активность АЛТ в сыворотке крови увеличивается в – 8—10 раз по сравнению с нормой, a ACT — в 2—4 раза. Коэффициент де Ритиса снижается до 0,6.

Биологическое значение трансаминирования
Реакции трансаминирования обеспечивают синтез и распад амино- и кетокислот, перераспределение аминного азота в тканях организма.

ДЕЗАМИНИРОВАНИЕ АМИНОКИСЛОТ

Дезаминирование аминокислот — реакция отщепления α-аминогруппы от аминокислоты, в результате чего образуется соответствующая α-кетокислота и выделяется молекула аммиака.
Дезаминирование бывает прямым и непрямым.

Прямое дезаминирование аминокислоты
Прямое дезаминирование – это дезаминирование, которое происходит в 1 стадию с участием одного фермента. Прямому дезаминированию повергаются глу, гис, сер, тре, цис.

Существует 5 видов прямого дезаминирования аминокислот:

1. окислительное;
2. неокислительное;
3. внутримолекулярное;
4. восстановительное;
5. гидролитическое.

Окислительное дезаминирование – самый активный вид прямого дезаминирования аминокислот.

1. Глутаматдегидрогеназа (глу-ДГ) – олигомер, состоящий из 6 субъединиц (молекулярная масса 312 кД), содержит кофермент НАД+. Глу-ДГ катализирует обратимое дезаминирование глу, очень активна в митохондриях клеток практически всех органов, кроме мышц. Глу-ДГ аллостерически ингибируют АТФ, ГТФ, НАДH2, активирует избыток АДФ. Индуцируется Глу-ДГ стероидными гормонами (кортизолом).
Реакция идёт в 2 этапа. Вначале происходит ферментативное дегидрирование глутамата и образование α-иминоглутарата, затем — неферментативное гидролитическое отщепление иминогруппы в виде аммиака, в результате чего образуется α-кетоглутарат. При избытке аммиака реакция протекает в обратном направлении (как восстановительное аминирование α-кетоглутарата).

Глу + НАД+ + Н2О ↔ α-КГ + НАДН2 + NH3

2. Оксидаза L-аминокислот
В печени и почках есть оксидаза L-АК, способная дезаминировать некоторые L-аминокислоты:

Оксидаза L-АК имеет кофермент ФМН. Т.к. оптимум рН оксидазы L-АК равен 10,0, активность фермента очень низка и вклад ее в дезаминирование незначителен.

3. Оксидаза D-аминокислот
Оксидаза D-аминокислот также обнаружена в почках и печени. Это ФАД-зависимый фермент, с оптимумом рН в нейтральной среде. Оксидаза D-аминокислот превращает, спонтанно образующиеся из L-аминокислот, D-аминокислоты в кетокислоты.

Неокислительное дезаминирование

В печени человека присутствуют специфические пиридоксальфосфатзависимые ферменты сериндегидратаза, треониндегидратаза, катализирующие реакции неокислительного дезаминирования аминокислот серина и треонина.

Внутримолекулярное дезаминирование
Внутримолекулярное дезаминирование характерно для гистидина. Реакцию катализирует гистидаза (гистидин-аммиаклиаза). Эта реакция происходит только в печени и коже.

Непрямое дезаминирование (трансдезаминирование) аминокислот
Непрямое дезаминирование – это дезаминирование, которое происходит в 2 стадий с участием нескольких ферментов. Оно характерно для большинства аминокислот, так как они не способны к прямому дезаминированию (нет ферментов).
На первой стадии происходит одна и несколько реакций переаминирования с участием аминотрансфераз, в результате аминогруппа аминокислоты переходит на кетосоединение (α-КГ, ИМФ).
На второй стадии происходит реакция дезаминирования аминосоединения (глу, АМФ), в результате чего образуется аммиак.
Последовательность реакций непрямого дезаминирования зависит от набора ферментов в тканях.

Непрямое дезаминирование в печени
Непрямое дезаминирование аминокислоты происходит при участии 2 ферментов: аминотрансферазы и глу-ДГ. Аминогруппы аминокислоты в результате трансаминирования переносятся на α-КГ с образованием глутамата, который затем подвергается прямому окислительному дезаминированию.

Обе стадии непрямого дезаминирования обратимы, что обеспечивает как катаболизм аминокислот, так и возможность образования практически любой АК из соответствующей α-кетокислоты.
При энергодефиците АДФ активирует Глу-ДГ, что усиливает катаболизм аминокислот и образование а-кетоглутарата, поступающего в ЦТК как энергетический субстрат.
Таким образом, Глу-ДГ играет ключевую роль в регуляции обмена аминокислот и энергии.

Непрямое дезаминирование в мышцах (и нервной ткани)
В мышечной ткани активность глу-ДГ низка, поэтому при интенсивной физической нагрузке функционирует ещё один путь непрямого дезаминирования с участием цикла ИМФ-АМФ.

Можно выделить 4 стадии этого процесса:

1. трансаминирование с а-кетоглутаратом, образование глутамата (аминотрансфераза);
2. трансаминирование глутамата с ЩУК, образование аспартата (АСТ);
3. реакция переноса аминогруппы от аспартата на ИМФ (инозинмонофосфат), образование АМФ и фумарата (аденилосукцинасинтаза и аденилосукцинатлиаза);
4. гидролитическое дезаминирование АМФ (АМФ-дезаминаза).

Этот путь дезаминирования преобладает в мышцах при интенсивной работе, в результате которой накапливается молочная кислота. Выделяющийся аммиак предотвращает закисление среды в клетках, вызванное образованием лактата.

Пути обмена безазотистого остатка аминокислот

За сутки у человека распадаются примерно 100г АК. Катаболизм всех АК сводится к образованию шести веществ, вступающих в общий путь катаболизма: ПВК, ацетил-КоА, α-кетоглутарат, сукцинил-КоА, фумарат и ЩУК. Эти вещества окисляются в ЦТК для образования АТФ или используются для синтеза глюкозы и кетоновых тел.

Гликогенные аминокислоты – АК, которые превращаются в ПВК и промежуточные продукты ЦТК (а-КГ, сукцинил-КоА, фумарат, ЩУК). Они через ЩУК, используются в глюконеогенезе (ала, асн, асп, гли, глу, глн, про, сер, цис, арг, гис, вал, мет, тре).
Кетогенные аминокислоты – АК, которые в процессе катаболизма превращаются в ацетоацетат (Лиз, Лей) или ацетил-КоА (Лей) и могут использоваться в синтезе кетоновых тел.
Смешанные (глико-кетогенными) аминокислоты – АК, при катаболизме которых образуются метаболит цитратного цикла и ацетоацетат (Три, Фен, Тир) или ацетил-КоА (Иле). Эти АК используются для синтеза глюкозы и кетоновых тел.

ОБМЕН АММИАКА

Аммиак в организме образуется:

при дезаминировании аминокислоты во всех тканях (много);
при дезаминировании биогенных аминов и нуклеотидов во всех тканях (мало);
при дезаминировании АМФ в интенсивно работающей мышце;
при гниении белков в кишечнике.

Концентрация аммиака
Концентрация аммиака в сыворотке крови в норме 11—35 мкмоль/л. В крови и цитозоле клеток при физиологических значениях рН аммиак переходит в ион аммония — NH4+, количество неионизированного NH3 невелико (

Токсичность аммиака
Аммиак — токсичное соединение. Даже небольшое повышение его концентрации оказывает неблагоприятное действие на организм, и, прежде всего на ЦНС.

Механизм токсического действия аммиака:

1. Аммиак легко проникает через мембраны в клетки и в митохондриях сдвигает реакцию, катализируемую глу-ДГ, в сторону образования глу:
α-Кетоглутарат + НАДH2 + NH3 → глу + НАД+.
Уменьшение концентрации α-кетоглутарата вызывает:
угнетение реакции трансаминирования АК и снижение синтеза из них нейромедиаторов (ацетилхолина, дофамина и др.);
снижения скорости ЦТК и развитие энергодефицита.
Недостаточность α-кетоглутарата ускоряет реакции синтеза ЩУК из ПВК, сопровождающейся интенсивным потреблением СО2 (особенно характерны для клеток головного мозга).
2. Повышение концентрации аммиака в крови сдвигает рН в щелочную сторону, вызывает алкалоз. Алкалоз увеличивает сродство гемоглобина к кислороду, что препятствует отдачи им кислорода. В результате развивается гипоксия тканей, энергодефицит, от которого главным образом страдает головной мозг.
3. Высокие концентрации аммиака, при участии глутаминсинтетазы, стимулируют синтез глутамина из глутамата в нервной ткани:
4. Глу + NH3 + АТФ → Глн + АДФ + Н3РО4. Накопление глн в клетках нейроглии приводит к повышению в них осмотического давления, набуханию астроцитов и в больших концентрациях вызвает отёк мозга. Снижение концентрации глу нарушает обмен АК и нейромедиаторов, в частности синтез γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), основного тормозного медиатора. При недостатке ГАМК и других медиаторов нарушается проведение нервного импульса, возникают судороги.
5. Ион NH4+ практически не проникает через цитоплазматические и митохондриальные мембраны. Избыток NH4+ в крови нарушает трансмембранный перенос одновалентных катионов Na+ и К+, конкурируя с ними за ионные каналы, что также влияет на проведение нервных импульсов.
6. Низкие концентрации аммиака стимулируют дыхательный центр, а высокие – угнетают.

Связывание (обезвреживание) аммиака

В связи с токсичностью аммиака в тканях происходит его связывание с образованием нетоксичных соединений – АК и мочевины. Процесс образования и обезвреживания аммиака регулируют в основном ферменты глутаматдегидрогеназа и глутаминсинтетаза.

Обмен глутамата
В мозге и некоторых других органах может протекать восстановительное аминирование α-кетоглутарата под действием глутаматдегидрогеназы, катализирующей обратимую реакцию.

Однако этот путь обезвреживания аммиака в тканях используется слабо, так как глутаматдегидрогеназа катализирует преимущественно реакцию дезаминирования глутамата. Хотя, если учитывать последующее образование глутамина, реакция выгодна для клеток, так как способствует связыванию сразу 2 молекул NH3.

Обмен глутамина
Основной реакцией связывания аммиака, протекающей во всех тканях организма (основные поставщики мышцы, мозг и печень), является синтез глутамина под действием глутаминсинтетазы:

Глутаминсинтетаза находиться в митохондриях клеток, содержит кофактор — ионы Mg2+, является одним из основных регуляторных ферментов обмена АК. Она аллостерически ингибируется АМФ, глюкозо-6ф, гли, ала и гис.
Глутамин, путём облегчённой диффузии, легко проходит клеточные мембраны (для глутамата возможен только активный транспорт), поступает из тканей в кровь и транспортируется в кишечник и почки.
В почках происходит гидролиз глутамина под действием глутаминазы с образованием аммиака:

Аммиак с протонами и анионами образует соли аммония (0,5 г/сут), которые выделяются с мочой. Этот процесс используется для регуляции КОС и сохранения в организме важнейших катионов Na+ и К+. Глутаминаза почек значительно индуцируется при ацидозе, ингибируется при алкалозе.
В клетках кишечника также под действием глутаминазы происходит гидролитическое освобождение амидного азота в виде аммиака:

Образовавшийся аммиак поступает через воротную вену в печень или удаляется из организма с фекалиями.
Высокий уровень глутамина в крови и лёгкость его поступления в клетки обусловливают использование глутамина во многих анаболических процессах. Глутамин — основной донор азота в организме. Амидный азот глутамина используется для синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, аспарагина, аминосахаров и других соединений.

Обмен аспарагина

Обезвреживание аммиака в тканях происходит незначительно при синтезе аспарагина под действием глутаминзависимой и аммиакзависимой аспарагинсинтетазы.

Первая функционирует в животных клетках, вторая преобладает в бактериальных клетках, но присутствует и у животных.

Обмен аланина

Из мышц и кишечника избыток аминого азота выводится преимущественно в виде аланина.
В кишечнике:

Глутамат подвергается трансаминированию с ПВК с образованием аланина и α-кетоглутарата. Аланин поступает из кишечника в кровь воротной вены и поглощается печенью.
В мышцах:
Образование аланина в мышцах, его перенос в печень связан с обратным переносом в мышцы синтезированной в печени глюкозы.

Этот процесс называется глюкозо-аланиновый цикл:

Он необходим, так как активность глу-ДГ в мышцах невелика и непрямое дезаминирование АК малоэффективно.
Мышцы выделяют особенно много аланина в силу их большой массы, активного потребления глюкозы при физической работе, а также потому, что часть энергии они получают за счёт распада АК. Образовавшийся аланин поступает в печень, где подвергается непрямому дезаминированию. Выделившийся аммиак идет на синтез мочевины, а ПВК включается в глюконеогенез. Глюкоза из печени поступает в ткани и там, в процессе гликолиза, опять окисляется до ПВК.

ОРНИТИНОВЫЙ ЦИКЛ

Большая часть свободного аммиака, а также аминного азота в составе (в основном глутамин, аланин) поступают в печень, где из них синтезируется нетоксичное и хорошо растворимое в воде соединение — мочевина. Мочевина является основной формой выведения азота из организма человека.
Синтез мочевины происходит в цикле, который замыкается орнитином. Цикл открыли в 40-х годах XX века немецкие биохимики Г. Кребс и К. Гензелейт.
Мочевина (карбамид) — полный амид угольной кислоты — содержит 2 атома азота, один из аммиака, другой – из асп.

Реакции орнитинового цикла
Предварительно в митохондриях под действием карбамоилфосфатсинтетазы I с затратой 2 АТФ аммиак связывается с СО2 с образованием карбамоилфосфата:

(Карбамоилфосфатсинтетаза II локализована в цитозоле клеток всех тканей и участвует в синтезе пиримидиновых нуклеотидов).
1. В митохондриях орнитинкарбамоилтрансфераза переносит карбамоильную группу карбамоилфосфата на орнитин и образуется — цитруллин:

2. В цитозоле аргининосукцинатсинтетаза с затратой 1 АТФ (двух макроэргических связей) связывает цитруллин с аспартатом и образует аргининосукцинат (аргининоянтарная кислота). Фермент нуждается в Mg2+. Аспартат — источник второго атома азота мочевины.

3. В цитозоле аргининосукцинатлиаза (аргининсукциназа) расщепляет аргининосукцинат на аргинин и фумарат (аминогруппа аспартата оказывается в аргинине).

4. В цитозоле аргиназа гидролизует аргинин на орнитин и мочевину. У аргиназы кофакторы ионы Са2+ или Мn2+, ингибиторы – высокие концентрации орнитина и лизина.

Образующийся орнитин взаимодействует с новой молекулой карбамоилфосфата, и цикл замыкается.

Регенерация аспартата из фумарата

Фумарат, образующийся в орнитиновом цикле, в цитозоле превращается в ЩУК, который переаминируется с аланином или глутаматом с образованием аспартата. Аланин поступает главным образом из мышц и клеток кишечника:

Малат может направиться в митохондрии и включиться в ЦТК.
Пируват, образующийся в этих реакциях из аланина, используется для глюконеогенеза.
Общее уравнение синтеза мочевины:
CO2 + NH3 + асп + 3 АТФ + 2 Н2О → мочевина + фумарат + 2АДФ + АМФ + 2Фн + ФФн

Энергетический баланс орнитинового цикла
На синтез 1 мочевины расходуются 4 макроэргических связи 3 АТФ. Дополнительные затраты энергии связаны с трансмембранным переносом веществ и экскрецией мочевины.

Энергозатраты при этом частично компенсируются:

при окислительном дезаминировании глутамата образуется 1 молекула НАДН2, которая обеспечивает синтез 3 АТФ;
в ЦТК, при превращении малата в ЩУК образуется еще 1 молекула НАДН2, которая также обеспечивает синтез 3 АТФ;

Орнитиновый цикл в печени выполняет 2 функции:

1. превращение азота АК в мочевину, которая экскретируется и предотвращает накопление токсичных продуктов, главным образом аммиака;
2. синтез аргинина и пополнение его фонда в организме.

Полный набор ферментов орнитинового цикла есть только в гепатоцитах. Отдельные же ферменты орнитинового цикла обнаруживаются в разных тканях. В энтероцитах, есть карбамоилфосфатсинтетаза I и орнитинкарбамоилтрансфераза, следовательно, может синтезироваться цитруллин. В почках есть аргининосукцинатсинтетаза и аргининосукцинатлиаза. Цитруллин, образовавшийся в энтероцитах, может поступать в почки и превращаться там в аргинин, который переносится в печень и гидролизуется аргиназой. Активность этих рассеянных по разным органам ферментов значительно ниже, чем в печени.

Выделение азота из организма
Азот выводиться из организма с мочой, калом, потом и с выдыхаемым воздухом в виде различных соединений. Основная масса азота выделяется из организма с мочой в виде мочевины (до 90%). В норме соотношение азотсодержащих веществ в моче составляет: мочевина 86%, креатинин 5%, аммиак 3%, мочевая кислота 1,5% и другие вещества 4,5%. Экскреция мочевины в норме составляет 25 г/сут, солей аммония 0,5 г/сут.

ГИПЕРАММОНИЕМИЯ

Нарушение реакций обезвреживания аммиака может вызвать повышение содержания аммиака в крови — гипераммониемию, что оказывает токсическое действие на организм.

Причинами гипераммониемии могут быть:
1. генетические дефекты ферментов орнитинового цикла в печени;
2. вторичное поражение печени в результате цирроза, гепатита или других заболеваний.

Известны пять наследственных заболеваний, обусловленные дефектом пяти ферментов орнитинового цикла.

Наследственные нарушения орнитинового цикла и их основные проявления

Гиперам-мониемия, тип I

В течение 24-48 ч после рождения кома, смерть

Гиперам-мониемия, тип II

Сцепленный с Х-хромосомой

Гипотония, снижение толерантности к белкам

Гипераммониемия тяжёлая у новорождённых. У взрослых — после белковой нагрузки

Гипераммониемия, атаксия, судороги, выпадение волос

Аргини-носукцинат NH ₃

Аргини-носукци-нат, Глн, Ала, Лиз

Apг
Лиз Орнитин

Снижение активности какого-либо фермента синтеза мочевины приводит к накоплению в крови субстрата данного фермента и его предшественников.
При гипераммониемиях I и II типа происходит накопление карбамоилфосфата в митохондриях и выход его в цитозоль. Это вызывает увеличение скорости синтеза пиримидиновых нуклеотидов (вследствие активации карбамоилфосфатсинтетазы II), что приводит к накоплению оротата, уридина и урацила и выведению их с мочой.
Тяжесть течения заболевания зависит также от степени снижения активности ферментов.
Все нарушения орнитинового цикла приводят к значительному повышению в крови концентрации аммиака (до 6000 мкмоль/л), глутамина и аланина.

Гипераммониемия сопровождается появлением следующих симптомов:

тошнота, повторяющаяся рвота;
головокружение, тремор, судорожные припадки;
нечленораздельная речь;
потеря сознания, отёк мозга (в тяжёлых случаях);
отставание умственного развития (при хронической врождённой форме).

В тяжёлых случаях развивается кома с летальным исходом.
Все симптомы гипераммониемии — проявление действия аммиака на ЦНС.
Для диагностики различных типов гипераммониемии производят определение содержания аммиака в крови, метаболитов орнитинового цикла в крови и моче, активности фермента в биоптатах печени.

Лечение больных с различными дефектами орнитинового цикла в основном направлено на снижение концентрации аммиака в крови за счёт малобелковой диеты, введения кетоаналогов АК в рацион и стимуляцию выведения аммиака в обход нарушенных реакций:

путём связывания и выведения NH3 в составе фенилацетилглутамина и гиппуровой кислоты. Пищевой фенилацетат при конъюгации с глутамином образует фенилацетилглутамин, а пищевой бензоат при конъюгации с глицином образует гиппуровую кислоту, которые потом выводится с мочой;
повышением концентрации промежуточных метаболитов цикла (аргинина, цитруллина, глутамата), образующихся вне блокируемых реакций. Введение больших доз цитруллина стимулирует синтез мочевины из аспартата. Большие дозы аргинина стимулируют регенерацию орнитина и выведение азота в составе цитруллина и аргининосукцината.

Обмен аминокислот и аммиака между тканями

Печень
В печень азот поступает в основном в виде аммиака, глутамина, аланина, а меньше в виде других аминокислот в основном из мышц и кишечника. Поглощает аминокислоты с разветвленной цепью (вал, лей, иле). Синтезирует глюкозу в основном из аланина и серина.

Мышцы
Поглощают аминокислоты с разветвленной цепью (вал, лей, иле). Выделяют много аланина и глутамина меньше других аминокислот.

Кишечник
Поглощает глутамин. Выделяет много аланина. С пищей из кишечника поступают все аминокислоты.

Мозг
Поглощает много аминокислот с разветвленной цепью (вал, лей, иле). Выделяет много глутамина.

Почки
Поглощают глутамин. Выделяют много серина и немного аланина.

ДЕКАРБОКСИЛИРОВАНИЕ АМИНОКИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

Некоторые аминокислоты и их производные могут подвергаться декарбоксилированию – отщеплению α-карбоксильной группы. У млекопитающих декарбоксилируются: три, тир, вал, гис, глу, цис, арг, орнитин, SAM, ДОФА, 5-окситриптофан и т.д. Реакцию необратимо катализируют декарбоксилазы, которые содержат в активном центре пиридоксальфосфат. Механизм реакции похож на реакцию переаминирования.
Продуктами реакции являются СО2 и биогенные амины, выполняющие регуляторные функции (гормоны, тканевые гормоны, нейромедиаторы).

Серотонин
Серотонин образуется из триптофана в надпочечниках, ЦНС и тучных клетках.

Серотонин – возбуждающий нейромедиатор средних отделов мозга (проводящих путей) и гормон. Стимулирует сокращение гладкой мускулатуры, вазоконстриктор, регулирует АД, температуру тела, дыхание, антидепрессант.

ГАМК
ГАМК образуется и разрушается в ГАМК-шунте ЦТК в высших отдела мозга. Он имеет очень высокую концентрацию.

ГАМК – тормозной нейромедиатор (повышает проницаемость постсинаптических мембран для К+), повышает дыхательную активность нервной ткани, улучшает кровоснабжение головного мозга.

Гистамин
Гистамин образуется в тучных клетках. Секретируется в кровь при повреждении ткани, развитии иммунных и аллергических реакций.

Гистамин – медиатор воспаления, аллергических реакций, пищеварительный гормон:

1. стимулирует секрецию желудочного сока, слюны;
2. повышает проницаемость капилляров, расширение сосудов, покраснение кожи, вызывает отеки, снижает АД (но увеличивает внутричерепное давление, вызывает головную боль);
3. сокращает гладкую мускулатуру легких, вызывает удушье;
4. вызывает аллергическую реакцию;
5. нейромедиатор;
6. медиатор боли.

Дофамин
Дофамин образуется (фен → тир → ДОФА → дофамин) в мозге и мозговом веществе надпочечников.

Дофамин – нейромедиатор среднего отдела мозга.

Аминокислоты. Специфические пути обмена аминокислот

ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА

Значительную роль в обмене ряда АК, синтезе некоторых сложных липидов, нейромедиаторов, гормонов и ряда других веществ играют производные фолиевой кислоты.
Фолиевая кислота широко распространёна в продуктах животного и растительного происхождения, синтезируется микрофлорой кишечника.

Активная форма фолиевой кислоты – ТГФК. Она образуется в печени при восстановлении фолиевой кислоты с участием фолатредуктазы и дигидрофолатредуктазы, коферментом которых служит НАДФН2.

Образование одноуглеродных фрагментов, их взаимопревращения

ТГФК принимает от АК одноуглеродные фрагменты: серин и глицин дают метиленовый фрагмент (-СН2-), гистидин – формимино- и формильный фрагменты.
В составе ТГФК одноуглеродные фрагменты могут подвергаться взаимопревращениям: метиленовая группа превращаться в метенильную (-СН=), формильную (-НС=О), метильную (-СН3) и формиминогруппу (-CH=NH).

Затем ТГФК отдает одноуглеродные фрагменты на:

синтез пуриновых оснований
синтез тимидиловой кислоты
регенерацию метионина
превращение дУМФ в дТМФ;
превращение глицина в серина и т.д.

Недостаточность фолиевой кислоты
Гиповитаминоз фолиевой кислоты возникает редко, его вызывает использование сульфаниламидных препаратов. Сульфаниламиды — структурные аналоги парааминобензойной кислоты, они ингибируют синтез фолиевой кислоты у микроорганизмов, вызывая их гибель. Некоторые производные птеридина (аминоптерин и метотрексат) тормозят рост почти всех организмов, нуждающихся в фолиевой кислоте, их используют для подавления опухолевого роста у онкологических больных.

Гиповитаминоз фолиевой кислоты приводит к:

1. мегалобластической (макроцитарной) анемии. Она характеризуется уменьшением количества эритроцитов, снижением содержания в них гемоглобина, что вызывает увеличение размера эритроцитов. Причина — нарушение синтеза ДНК и РНК из-за недостатка тимидиловой кислоты и пуриновых нуклеотидов.
2. лейкопении;
3. задержке роста.
4. нарушению регенерации эпителия, особенно в ЖКТ (связано с недостатком нуклеотидов для синтеза ДНК в постоянно делящихся клетках слизистой оболочки).

КОБАЛАМИН (В12)

В12 синтезируется только микроорганизмами, им богаты печень, почки. Активные формы кобаламина – метилкобаламин (цитоплазма) и дезоксиаденозилкобаламин (митохондрии).

Кобаламин участвует:
1. в передачи метила с метил-ТГФК на гомоцистеин при регенерации метионина.
2. в превращениях одноуглеродных фрагментов в составе ТГФК.
3. в метаболизме жирных кислот с нечетным числом атомов С и аминокислот с разветвленной цепью. Перенос протонов в реакциях изомеризации.

Недостаточность В12
Гиповитаминоз возникает при нарушении всасывании В12 (дефицит фактора Касла при пониженной кислотности желудочного сока).

Гиповитаминоз В12 сопровождается:
1. макроцитарной (мегалобластической) анемией: снижение числа эритроцитов, гемоглобина, увеличение размера эритроцитов. Причина — нарушение синтеза ДНК.
2. расстройствами деятельности нервной системы. При распаде жирных кислот с нечетным количеством атомов С и разветвленных АК из-за дефицита В12 накапливается нейротоксичная метилмалоновая кислота.

ОБМЕН СЕРИНА И ГЛИЦИНА

Серин и глицин – заменимые аминокислоты.
Синтез серина и глицина. Основной путь катаболизма глицина.

Схема путей обмена серина и глицина
Серии и глицин выполняют в организме человека разнообразные и очень важные функции.

Глицин — важнейший (после ГАМК) тормозной нейромедиатор в спинном мозге, промежуточном мозге и некоторых отделах головного мозга.

Наследственные нарушения обмена глицина

Известно несколько заболеваний, связанных с нарушениями обмена глицина. В их основе лежит недостаточность ферментов или дефект системы транспорта этой АК.
Гиперглицинемия возникает при дефекте глицинрасщепляющей системы. Проявляется повреждением мозга, судорогами, гипотонией, нарушением дыхания.
Глицинурия характеризуется повышенным выделением глицина с мочой (до 1 г/сут) при нормальном содержании его в крови. Причиной является нарушение реабсорбции глицина в почках.
Первичная гипероксалатурия характеризуется постоянно высоким выделением оксалата с мочой, независимо от поступления его с пищей. Дефект глицинаминотрансферазы блокирует превращение глиоксилата снова в глицин. Глицин → глиоксилат → оксалат
Прогрессирует двустороннее образование оксалатных камней в мочевыводящих путях, развиваются нефрокальциноз и инфекция мочевыводящих путей. Больные погибают в детском возрасте от почечной недостаточности или гипертонии.

В состав белков человека входят 2 АК, содержащие серу, — метионин и цистеин. Эти аминокислоты метаболически тесно связаны между собой.

МЕТИОНИН

Метионин — незаменимая аминокислота, может регенерировать из гомоцистеина с участием серина и глицина. Метионин:
1. участвует в синтезе белков организма;
2. является источником метильной группы, используемой в реакциях трансметилирования;
3. является источником атома серы, необходимого для синтеза цистеина;
4. участвует в реакциях дезаминирования;
5. Метионил-тРНК участвует в инициации процесса трансляции.

Образование S-аденозилметионина
Метильная группа в метионине прочно связана с серой, поэтому донором этого одноуглеродного фрагмента служит активная форма метионина – S-аденозилметионин (SAM). (SAM — нестабилен т.к. сера при валентности 2 имеет 3 связи). SAM образуется при присоединении метионина к аденозину с участием метионинаденозилтрансферазы (есть во всех типах клеток). Аденозин образуется при гидролизе АТФ.

Ресинтез метионина, роль ТГФК и витамина В12.
Связь обменов метионина и цистеина

Реакции трансметилирования с участием S-аденозилметионина
Отщепление метильной группы от SAM и перенос её на соединение-акцептор катализируют ферменты метилтрансферазы. SAM в ходе реакции превращается в S-аденозилгомоцистеин (SAT).

Синтез холина и синтез лецитина

Аналогично синтезируются:
1. из ГАМК → карнитин;
2. из гуанидинацетата → креатин;
3. из норадреналина → адреналин;
4. из карнозина → анзерин;
5. Реакции трансметилирования используются также в синтезе азотистых оснований, инактивации гормонов, нейромедиаторов и обезвреживании ксенобиотиков.

ЦИСТЕИН

Цистеин – серосодержащая условнозаменимая АК. Синтезируется из незаменимого метионина и заменимого серина.
Нарушение синтеза цистеина возникает при гиповитаминозе фолиевой кислоты, В6, В12 или наследственных дефектах цистатионинсинтазы и цистатионинлиазы. Гомоцистеин превращается в гомоцистин, который накапливается в крови, тканях и выделяется с мочой.
Обмен цистеина: схема путей, их значение.

Цистеин:

1. используется в белках для формирования третичной структуры (дисульфидные мостики);
2. SH группы цистеина формируют активный центр многих ферментов;
3. идет на синтез глутатиона, таурина (парные желчные кислоты), НS-КоА, ПВК (глюкоза);
4. Является источником сульфатов, которые идут на синтез ФАФС или выделяются с мочой.

Образование сульфат-иона, его утилизация (образование ФАФС).

ФАФС используется:
1. В обезвреживании ксенобиотиков:

2. В синтезе гликозаминогликанов (сульфирование ОН групп производных глюкозы, галактозы сульфотрансферазой).

ФЕНИЛАЛАНИН

Фенилаланин — незаменимая АК, которая содержится в достаточных количествах в пищевых продуктах. Фенилаланин идет в основном на синтез белков и тирозина.
Превращение фенилаланина в тирозин необратимо катализирует фенилаланингидроксилаза (монооксигеназа), коферментом которой служит тетрагидробиоптерин (Н4БП), кофактором – Fe2+. Н4БП в результате реакции окисляется в дигидробиоптерин (Н2БП). Регенерация последнего происходит при участии дигидроптеридинредуктазы с использованием НАДФH2.
Реакция необходима для удаления избытка фенилаланина, так как высокие концентрации его токсичны для клеток. Образование тирозина не имеет большого значения, так как недостатка этой аминокислоты в клетках практически не бывает.

Фенилкетонурия
В печени здоровых людей небольшая часть фенилаланина (10%) превращается в фениллактат и фенилацетилглутамин. При дефекте фенилаланингидроксилазы этот путь катаболизма фенилаланина становится главным, что способствует развитию фенилкетонурии (ФКУ).

Классическая фенилкетонурия— наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы (частота 1:10000 новорождённых), которые приводят к снижению активности фермента или полной его инактивации.
При ФКУ концентрация фен повышается в крови в 20—30 раз, в моче — в 100—300 раз по сравнению с нормой. В крови и моче повышается содержание метаболитов альтернативного пути: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и фенилацетилглутамина.

Проявления фенилкетонурии:
1. нарушение умственного и физического развития;
2. судорожный синдром;
3. нарушение пигментации.

Проявления фенилкетонурии связаны с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата. Большие концентрации фенилаланина ограничивают транспорт тирозина и триптофана через гематоэнцефалический барьер и тормозят синтез нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина).
Прогрессирующее нарушение умственного и физического развития у детей, больных ФКУ, можно предотвратить диетой с очень низким содержанием или полным исключением фенилаланина. Если такое лечение начато сразу после рождения ребёнка, то повреждение мозга предотвращается. Считается, что ограничения в питании могут быть ослаблены после 10-летнего возраста (окончание процессов миелинизации мозга), однако в настоящее время многие педиатры склоняются в сторону «пожизненной диеты». При отсутствии лечения больные не доживают до 30 лет.
Для диагностики фенилкетонурии используют качественные и количественные методы обнаружения патологических метаболитов в моче, определение концентрации фенилаланина в крови и моче.
Дефектный ген, ответственный за фенилкетонурию, можно обнаружить у фенотипически нормальных гетерозиготных носителей с помощью теста толерантности к фенилаланину.

ТИРОЗИН

Тирозин — условно заменимая АК, образуется из незаменимого фенилаланина. Содержание тир в пищевых белках достаточно велико.
Тирозин используется в синтезе белков, катехоламинов, тиреоидных гормонов и меланинов.

Обмен тирозина зависит от типа тканей.

1. Обмен тирозина в надпочечниках и нервной ткани
В мозговом веществе надпочечников и нервной ткани тирозин метаболизирует по катехоламиновому пути с образованием дофамина, норадреналина и адреналина (только в надпочечниках).

Тирозингидроксилаза (тирозинмонооксигеназа) Fe2+ -зависимый фермент, в качестве кофермента использующий Н4БП. Ее ингибирует норадреналин.
Дофамин и норадреналин служат медиаторами в синаптической передаче нервных импульсов, а адреналин — гормон широкого спектра действия, регулирующий энергетический обмен. Одна из функций катехоламинов — регуляция деятельности ССС.
Нарушение синтеза катехоламинов может вызывать различные нервно-психические заболевания, причём патологические отклонения наблюдаются как при снижении, так и при увеличении их количества. Снижение в нервных клетках содержания дофамина и норадреналина часто приводит к депрессивным состояниям. При шизофрении в височной доле мозга наблюдается гиперсекреция дофамина.

Болезнь Паркинсона
Болезнь Паркинсона развивается при снижении активности тирозинмонооксигеназы и ДОФА-декарбоксилазы, что приводит к недостаточности дофамина в чёрной субстанции мозга. Это одно из самых распространённых неврологических заболеваний (частота 1:200 среди людей старше 60 лет). Заболевание сопровождается акинезией (скованность движений), ригидностью (напряжение мышц) и тремором (непроизвольное дрожание).
Дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер и как лекарственный препарат не используется. Для лечения паркинсонизма используют заместительную терапию препаратами-предшественниками дофамина (производными ДОФА) — леводопа, мадопар, наком и др. Также подавляют инактивацию дофамина ингибиторами МАО (депренил, ниаламид, пиразидол и др.).

2. Обмен тирозина в меланоцитах

В пигментных клетках (меланоцитах) обмен тирозин идет по меланиновому пути. Из тирозина синтезируются пигменты — меланины 2 типов: эумеланины и феомеланины. Эумеланины (чёрного и коричневого цвета) — нерастворимые высокомолекулярные полимеры 5,6-дигидроксииндола. Феомеланины — жёлтые или красновато-коричневые полимеры, растворимые в разбавленных щелочах.
Меланины присутствуют в сетчатке глаз, в составе волос, в коже. Цвет кожи зависит от распределения меланоцитов и количества в них разных типов меланинов.

Альбинизм
При наследственном дефекте тирозиназы (1:20000) в меланоцитах нарушается синтез меланинов и развивается альбинизм.
Клиническое проявление альбинизма (от лат. albus — белый) — отсутствие пигментации кожи, сетчатки глаз и волос. У больных часто снижена острота зрения, возникает светобоязнь. Длительное пребывание таких больных под открытым солнцем приводит к раку кожи.

3. Превращение тирозина в щитовидной железе
В щитовидной железе из тирозина синтезируются и выделяются гормоны йодтиронины: тироксин (тетрайодтиронин) и трийодтиронин.

4. Катаболизм тирозина в печени
Катаболизм тирозина происходит в печени по гомогентизиновому пути (схема).

Фумарат может окисляться до СО2 и Н2О или использоваться для глюконеогенеза. Ацетоацетат — кетоновое тело, окисляемое до СО2 и Н2О с выделением энергии.

Алкаптонурия («чёрная моча»)
При наследственном дефекте диоксигеназы гомогентизиновой кислоты (2—5 случаев на 1 млн новорождённых) развивается алкаптонурия. При алкаптонурии происходит накопление в организме гомогентизиновой кислоты, избытки которой выделяются с мочой. На воздухе гомогентизиновая кислота окисляется с образованием тёмных пигментов – алкаптонов.
Клиническими проявлениями болезни, кроме потемнения мочи на воздухе, являются пигментация соединительной ткани (охроноз) и артрит.

Тирозинемии
Некоторые нарушения катаболизма тирозина в печени приводят к тирозинемии и тирозинурии.

Различают 3 типа тирозинемии.

1. Тирозинемия типа 1 (тирозиноз). Причиной заболевания является дефект фумарилацетоацетатгидролазы. Накапливающиеся метаболиты снижают активность некоторых ферментов и транспортных систем аминокислот. Патофизиология этого нарушения достаточно сложна. Острая форма тирозиноза характерна для новорождённых. Клинические проявления — диарея, рвота, задержка в развитии. Без лечения дети погибают в возрасте 6—8 мес из-за развивающейся недостаточности печени. Хроническая форма характеризуется сходными, но менее выраженными симптомами. Гибель наступает в возрасте 10 лет. Содержание тирозина в крови у больных в несколько раз превышает норму. Для лечения используют диету с пониженным содержанием тирозина и фенилаланина.
2. Тирозинемия типа II (синдром Рихнера—Ханхорта). Причина — дефект тирозинаминотрансферазы. Концентрация тирозина в крови больных повышена. Для заболевания характерны поражения глаз и кожи, умеренная умственная отсталость, нарушение координации движений.
3. Тирозинемия новорождённых (кратковременная). Заболевание возникает в результате снижения активности фермента п-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. В результате в крови больных повышается концентрация п-гидроксифенилацетата, тирозина и фенилаланина. При лечении назначают бедную белком диету и витамин С.

ТРИПТОФАН

Триптофан – незаменимая АК. В физиологических условиях >95% триптофана метаболизирует по кинурениновому пути и 1% по серотониновому пути.

Схема кинуренинового пути

Серотонин образуется в надпочечниках, ЦНС и тучных клетках.
Серотонин – возбуждающий нейромедиатор средних отделов мозга (проводящих путей) и гормон. Стимулирует сокращение гладкой мускулатуры, вазоконстриктор, регулирует АД, температуру тела, дыхание, антидепрессант.

Образование и использование в организме ГАМК и ГОМК. Антиоксидантные, антигипоксические и адаптогенные свойства Глу, Асп, их клиническое применение.

ГЛУТАМАТ

Синтез глутамата
Глутамат образуется:
1). при восстановительном аминировании α-кетоглутарата глутаматдегидрогеназой:

2). В реакция переаминирования с участием аминотрансфераз:

Использование глутамата

1. Используется в синтезе белков, липидов, углеводов;
2. Ведущая роль в интеграции азотистого обмена. Обеспечивает реакции переаминирования АК: глутамат универсальный донор аминогруппы для синтеза заменимых АК (Ала, Асп, Асн, Сер, Гли, Глн, Про). Обеспечивает непрямое дезаминирование большинства АК. Участвует в обезвреживании аммиака с образованием глутамина;
3. Является источником α-КГ, необходимого для ЦТК и синтеза АТФ;
4. Входит в состав глутатиона;

Глутамат содержится в больших количествах в головном мозге, где выполняет разнообразные функции:

1. один из основных возбуждающих нейромедиаторов в коре, гиппокампе, полосатом теле и гипоталамусе;
2. используется для синтеза тормозного нейромедиатора ГАМК;
3. В виде пироглутамата (циклическая форма) входит в состав нейропептидов — люлиберина, тиролиберина, нейротензина, бомбезина и др.;
4. участвует в регуляции процессов памяти;
5. глутамат служит источником янтарной кислоты (сукцинат), которая может окисляться при гипоксии, давая АТФ (антигипоксант);
6. участвует в обезвреживании аммиака с образованием глутамина

Нарушение обмена глутамата приводит к целому ряду патологических нарушений ЦНС: эпилепсии, расстройствах вестибулярной системы, ишемии и др. Глутамат и его аналоги используют как лекарственные средства при хронической недостаточности аминокислотного обмена, вегетососудистой дистонии, эпилепсии (в качестве предшественника ГАМК — тормозного медиатора).

ГЛУТАМИН

Синтез глутамина

Использование глутамина
1. Используется в синтезе белков, углеводов;
2. Источник азота в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, аспарагина, аминосахаров;
3. Обеспечивает транспорт азота из тканей;

АСПАРТАТ

Синтез аспартата

Использование аспартата
1. Используется в синтезе белков, липидов, углеводов;
2. Участвует в орнитиновом цикле при синтезе мочевины;
3. Участвует в синтезе карнозина, анзерина, пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, N-ацетиласпарагиновой кислоты.

АСПАРАГИН

Синтез аспарагина