Равновесие Старлинга для обмена жидкости в капиллярах
Старлинг (Е.Н. Starling) более 100 лет назад показал, что в нормальных условиях жидкость по обе стороны капиллярной стенки находится в состоянии, близком к равновесному. Это значит, что количество жидкости, которое фильтруется в артериальном конце капилляра, почти полностью соответствует количеству жидкости, которое затем возвращается в кровоток путем реабсорбции. Небольшое несоответствие объясняется тем, что некий объем жидкости возвращается в кровоток по лимфатическим сосудам.
Далее приведена таблица, которая демонстрирует принцип равновесия Старлинга. В этой таблице для расчета используют среднее функциональное капиллярное давление, величина которого по всей длине капилляра равна 17,3 мм рт. ст.
Итак, для всей капиллярной системы кровообращения мы обнаруживаем состояние почти полного равновесия между силами, обеспечивающими выход жидкости (28,3 мм рт. ст.), и силами, обеспечивающими вход жидкости в капилляры (28,0 мм рт. ст.). Небольшое несоответствие сил, составляющее 0,3 мм рт. ст., приводит к более интенсивной фильтрации жидкости в интерстициальное пространство по сравнению с реабсорбцией. Легкий избыток фильтрации, называемый эффективной фильтрацией, в норме составляет всего 2 мл/мин для целого организма. Этот небольшой объем жидкости возвращается в кровоток по лимфатическим сосудам.
а) Коэффициент фильтрации. В приведенном ранее примере небольшое несоответствие сил, вызывающих движение жидкости через стенку капилляров, равное 0,3 мм рт. ст., вызывает избыточную фильтрацию, составляющую 2 мл/мин для целого организма. Рассчитав этот показатель на 1 мм рт. ст., получим так называемый коэффициент фильтрации, который равен 6,67 мл/мин на 1 мм рт. ст. Это показатель скорости эффективной фильтрации для целого организма.
Коэффициент фильтрации можно также рассчитать для отдельных органов и тканей, выразив его в миллилитрах фильтрата за минуту на миллиметр ртутного столба, приходящегося на 100 г ткани. Так, коэффициент фильтрации в среднем равен 0,01 мл/мин/мм рт. ст./100 г ткани. Поскольку существуют огромные различия в проницаемости капиллярных сосудов, этот коэффициент варьирует более чем в 100 раз для разных тканей организма. Коэффициент фильтрации очень низок в тканях головного мозга и в мышечной ткани, несколько выше — в подкожных тканях, довольно высокий — в кишечнике и чрезвычайно высок — в печени и почечных клубочках, где капиллярные поры или имеются в огромном количестве, или широко открыты. Кроме того, широко варьирует и проницаемость капиллярной стенки для белков. Так, концентрация белков в интерстициальной жидкости мышечной ткани составляет около 1,5 г/дл, в подкожной ткани — 2 г/дл, в кишечнике — 4 г/дл, а в печени — 6 г/дл.
б) Нарушение равновесия сил, действующих на стенку капилляра. Если среднее давление в капиллярах растет выше 17 мм рт. ст., сила, способствующая фильтрации жидкости в межклеточное пространство, также растет. Так, увеличение среднего капиллярного давления на 20 мм рт. ст. приводит к преобладанию фильтрационных сил над силами реабсорции с 0,3 до 20,3 мм рт. ст. В результате эффективная фильтрация жидкости в интерстициальное пространство увеличивается в 68 раз. Такая избыточная фильтрация жидкости требует увеличения лимфооттока в 68 раз, а это в 2-5 раз превышает возможности лимфатической системы. Следовательно, жидкость начинает накапливаться в интерстициальном пространстве и развивается отек.
И наоборот, если давление в капиллярах падает, реабсорбция жидкости в капилляры начинает преобладать над фильтрацией жидкости из капилляров. В результате объем крови в сосудах увеличивается за счет уменьшения объема интерстициальной жидкости. Различные варианты нарушения распределения объемов жидкости и развитие отеков разного типа подробно обсуждаются в отдельных статьях на сайте — просим пользоваться формой поиска выше.
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 2.12.2020
Обменные процессы в капиллярах осуществляются различными путями. Одну из основных ролей в обмене жидкостью и различными веществами между кровью и межклеточным пространством играет диффузия. Скорость диффузии большая. В основном обмен происходит через поры между эндотелиальными клетками диаметром 6-7 мкм. Просвет пор значительно меньше, чем размер молекулы альбумина. Проницаемость капилляров для различных веществ находится в зависимости от соотношения размеров молекул этих веществ и размеров пор капилляров. Мелкие молекулы, такие как Н20 или NaCl, диффундируют легче, чем, например, более крупные молекулы глюкозы, аминокислот.
К основным механизмам, обеспечивающим обмен между внутрисосудистым и межклеточным пространствами, относятся также фильтрация и реабсорбция, происходящие в терминальном русле. Под фильтрацией понимается неспецифический пассивный транспорт, который осуществляется по градиенту давления по обе стороны биологической мембраны. Согласно теории Старлинга, между объемами жидкости, фильтрующейся в артериальном конце капилляра, и жидкости, подвергающейся реабсорбции в венозном конце капилляра, в нормальном состоянии существует динамическое равновесие.
Интенсивность фильтрации и реабсорбции в капиллярах определяется следующими параметрами:
гидростатическим давлением крови на стенку капилляра;
гидростатическим давлением интерстициальной жидкости;
онкотическим давлением плазмы крови;
онкотическим давлением интерстициальной жидкости;
коэффициентом фильтрации, который прямо пропорционально зависит от проницаемости капиллярной стенки.
Диаметр капилляров артериального и венозного концов обычно составляет в среднем 6 мкм. Средняя линейная скорость кровотока в капилляре равна 0,03 см/с. Давление интерстициальной (тканевой) жидкости в норме близко к нулю или равно 1-3 мм рт. ст.
На артериальном конце капилляра фильтрационное давление равно 9-10 мм рт. ст., в то время как на венозном конце капилляра реабсорбционное давление равно 6 мм рт. ст. Фильтрационное давление на артериальном конце капилляра будет на 3-4 мм рт. ст. больше, чем реабсорбционное на венозном конце капилляра. Это приводит к перемещению молекул воды и растворенных в ней питательных веществ из крови в интерстициальное пространство в зоне артериальной части капилляра.
Ввиду того что реабсорбционное давление в венозном конце капилляра на 3-4 мм рт. ст. меньше фильтрационного в артериальном конце капилляра, около 90 % интерстициальной жидкости с конечными продуктами жизнедеятельности клеток возвращается в венозный конец капилляра. Около 10 % при этом из интерстициального пространства удаляется через лимфатические сосуды.
При различных изменениях любого из факторов, которые влияют на нормальное фильтрационно-реабсорбционное равновесие, происходят нарушения в системах гистогематических барьеров, в частности в гематоофтальмическом, гематоэнцефалическом и других барьерах.
Охарактеризовать уравнение закон старлинга в патогенезе развития различных видов отека
Д.Н. Проценко
Проценко Денис Николаевич,
Доцент кафедры анестезиологии и реаниматологии ФУВ РГМУ,
ОРИТ ГКБ №7б Москва
В 1896 г британский физиолог Э. Старлинг (Starling, Ernest Henry, 1866-1927) разработал концепцию об обмене жидкостями между кровью капилляров и интерстициальной жидкостью тканей 1.
— Kfc — коэффициент фильтрации в капилляре
— P — гидростатическое давление
— П — онкотическое давление
— sd — коэффициент отражения (от 0 до 1; 0 — капилляр свободно проницаем для белка, 1 — капилляр непроницаем для белка)
Согласно этой концепции в норме существует динамическое равновесие между объёмами жидкости, фильтрующейся в артериальном конце капилляров и реабсорбирующейся в их венозном конце (или удаляемой лимфатическими сосудами). Первая часть уравнения (гидростатическая) характеризует силу, с которой жидкость стремится проникнуть в интерстициальное пространство, а вторая (онкотическая) — сила, удерживающая ее в капилляре. Примечательно, что альбумин обеспечивает 80% онкотического давления, что связано с его относительно малой молекулярной массой и большим количеством молекул в плазме2. Коэффициент фильтрации — есть результат взаимодействия между площадью поверхности капилляра и проницаемости его стенки (гидравлической проводимости). В случае развития синдрома капиллярной «утечки» — коэффициент фильтрации возрастает. Вместе с тем в клубочковых капиллярах этот коэффициент высокий в норме, благодаря чему обеспечивается функция нефрона.
Средние показатели «Старлинговских сил», мм рт.ст.
Средние показатели «Старлинговских сил» в клубочковых капиллярах, мм рт.ст.
Безусловно, использование закона Э. Старлинга для прикроватной оценки клинической ситуации невозможно, так как невозможно измерить его шесть составляющих, но именно этот закон позволяет понять механизм развития отека в той или иной ситуации. Так у больных с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) основной причиной развития отека легких является повышенная проницаемость капилляров легких.
Микроциркуляция в почках, легких и головном мозге имеет ряд особенностей, в первую очередь связанных с законом Э. Старлинга.
Наиболее яркие особенности микроциркуляции имеются в клубочковой системе почек. У здорового человека ультрафильтрация превышает реабсорбцию в среднем на 2-4 литра в сутки. При этом клубочковая фильтрация (GFR) составляет в норме 180 л/сутки. Такой высокий показатель определяется следующими особенностями:
— высокий коэффициент фильтрации (как за счет повышенной гидравлической проводимости, так и за счет большой площади поверхности капилляров),
— высоком коэффициенте отражения (около 1,0), т.е. стенка клубочковых капилляров фактически не проницаема для белка,
— высоким гидростатическим давлением в капилляре клубочков,
— массивная экстравазация жидкости с одной стороны и отсутствие проницаемости для белка с другой определяют высокий градиент онкотического давления в клубочковом капилляре (что в дальнейшем является основной движущей силой реабсорбции).
Таким образом, закон Э. Старлинга для клубочков выглядит следующим образом: GFR = Kf x (PGC — PBC — pGC), а давление в клубочковом капилляре зависит от разницы давления в афферентной и эфферентной частях артериолы.
Основная функция системы внешнего дыхания — поглощение кислорода из окружающей среды (оксигенация) и удаление из организма двуокиси углерода (вентиляция). Легочные артерии и вены повторяют ветвление бронхиального дерева, определяя тем самым большую площадь поверхности, где происходит газообмен (альвеолярно-капиллярная мембрана). Такая анатомическая особенность позволяет максимально реализовывать газообмен.
Основными особенностями микроциркуляции в легких являются:
— наличие альвеолярно-капиллярной мембраны, которая максимально обеспечивает диффузию газов,
— сопротивление сосудов легких невысокое, а давление в малом круге кровообращения значительно ниже, чем в большом круге, и способно обеспечить кровоток в апикальных отделах легких у человека в вертикальном положении,
— гидростатическое давление (PC) составляет 13 мм рт.ст. (в артериоле) и 6 мм рт.ст. (в венуле), но этот показатель подвержен влиянию силы тяжести, особенно в вертикальном положении,
— интерстициальное гидростатическое давление (Pi) — варьирует около нуля,
— онкотическое давление в легочных капиллярах 25 мм рт.ст.,
— онкотическое давление в интерстиции составляет 17 мм рт.ст. (определено на основании анализа лимфы, оттекающей от легких).
Высокое онкотическое интерстициальное давление в норме является следствием высокой проницаемости альвеолярно-капиллярной мембраны для белка (главным образом альбумина). Коэффициент отражения в легочных капиллярах составляет 0,5. Давление в легочном капилляре идентично альвеолярному давлению. Однако экспериментальные исследования продемонстрировали, что давление в интерстиции отрицательное (около — 2 мм рт.ст.), что определяет движение жидкости из интерстициального пространства в лимфатическую систему легких.
Выделяют следующие механизмы, предотвращающие развитие отека легких:
— увеличение скорости лимфотока,
— снижение интерстициального онкотического давления (механизм не работает в ситуации, когда повреждается эндотеллий),
— высокий комплайнс интерстиция, т.е способность интерситиция удерживать значительный объем жидкости без увеличения интерстициального давления.
Гематоэнцефалический барьер: В отличие от капилляров в других органах и тканях эндотелиальные клетки сосудов мозга связаны вместе непрерывными плотными соединениями. Эффективные поры в церебральных капиллярах достигают всего 7А, делая эту структуру непроницаемой для больших молекул, относительно непроницаемой для ионов и свободно проходимой для воды. В связи с этим мозг является исключительно чувствительным осмометром: снижение осмолярности плазмы приводит к увеличению отечности мозга, и наоборот, увеличение осмолярности плазмы снижает содержание воды в ткани мозга. Важно помнить, что даже небольшие изменения осмолярности вызывают существенные изменения: градиент в 5 мосмоль/кг эквивалентен силе перемещения воды равной 100 мм рт.ст. Если же ГЭБ поврежден, то поддержание осмотического и онкотического градиента очень сложно. При некоторых патологических условиях проницаемость ГЭБ нарушается так, что плазменные белки проникают во внеклеточное пространство мозга с последующим развитием отека3.
Исследования с изменением осмоляльности и онкотического давлений продемонстрировали:
— снижение осмоляльности приводит к развитию отека мозга,
— снижение онкотического давления приводит к отеку периферических тканей, но не мозга,
— при ЧМТ снижение осмоляльности приводит к отеку в той части мозга, которая оставалась нормальной,
— есть основания полагать, что снижение онкотического давления не приводит к усилению отека в поврежденной части мозга
1 Starling E. H. On the absorption of fluid from connective tissue spaces. J Physiol (London). 1896;19:312-326.
2 Weil MH, Henning RJ, Puri VK: Colloid oncotic pressure: clinical significance. Crit Care Med 1979, 7:113-116.
3 Pollay M, Roberts PA. Blood-brain barrier: a definition of normal and altered function. Neurosurgery 1980 6(6):675-685
4 Ravussin PA, Favre JB, Archer DP Tomassino C, Boulard G. Treatment of hypovolemia in brain injured patients. Ann Fr Anesth Reanim, 1994, 13(1):88-97
Охарактеризовать уравнение закон старлинга в патогенезе развития различных видов отека
Издательство «Медиа Сфера»
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва, Россия
ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
Принцип Старлинга, гликокаликс и эндотелиальный поверхностный слой. Как совместить?
Журнал: Анестезиология и реаниматология. 2018;(6): 5‑14
Сокологорский С.В., Овечкин А.М. Принцип Старлинга, гликокаликс и эндотелиальный поверхностный слой. Как совместить?. Анестезиология и реаниматология. 2018;(6):5‑14. Sokologorskiy SV, Ovechkin AM. Starling’s principle, glycocalyx and endothelial surface layer: how can they be matched?. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology. 2018;(6):5‑14. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology20180615
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва, Россия
К настоящему времени накопилось значительное количество клинических и экспериментальных данных, свидетельствующих о том, что перераспределение жидкости между сосудистым и интерстициальным секторами, следовательно, и движение жидкости через сосудистую стенку не соответствуют принципу Старлинга, предложенному в конце XIX века. Инфузионная терапия, опирающаяся на этот принцип, далеко не всегда достигает поставленных целей. Последние три десятилетия отмечены углубленными исследованиями строения и функции эндотелия сосудов и его влияния на распределение жидкости между сосудистым сектором и интерстицием. Выяснилось, что в сплошных капиллярах, пронизывающих мышцы, соединительную и жировую ткани, а также центральную нервную систему, реабсорбции жидкости из интерстиция не происходит. Жидкость, отфильтрованная в интерстиций, возвращается в кровоток только через лимфатическую сеть и лимфовенозные анастомозы. Коллоидно-онкотическое давление в капилляре препятствует процессу фильтрации, но не реверсирует его. В связи с этим принцип Старлинга признали несостоятельным. Появление новых данных о строении эндотелия и установление роли, которую играют гликокаликс и эндотелиальный поверхностный слой в регуляции гомеостаза, привело к тому, что принцип Старлинга подвергся пересмотру. Он усовершенствован с учетом результатов последних исследований, показавших значительное влияние на этот процесс эндотелиального поверхностного слоя. Разработана принципиально новая гликокаликсная модель движения жидкости через сосудистую стенку. Данный обзор литературы ставит целью осветить современные представления о движении жидкости через сосудистую стенку и пересмотр в соответствии с ними классического принципа Старлинга.
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва, Россия
ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
Принцип Старлинга описывает капилляр, как полупроницаемую мембрану, направление движения жидкости через которую определяется градиентами гидростатического (ГД) и коллоидно-онкотического давлений (КОД). В то же время в практической деятельности клиницисты сталкиваются с тем, что инфузионная терапия, опирающаяся на этот принцип, далеко не всегда достигает ожидаемых результатов.
Во многих клинических ситуациях инфузия коллоидных растворов не приводит к перераспределению внеклеточной жидкости так, как это предполагает принцип Старлинга. Не удается, например, ликвидировать отеки кардиальной этиологии с помощью простой инфузии коллоидных растворов, подняв тем самым КОД в капилляре и увеличив капиллярную абсорбцию из интерстиция, хотя теоретически это возможно, если принцип Старлинга справедлив. Инфузия коллоидных растворов пациенткам с тяжелой формой преэклампсии также не приводит к видимому снижению периферических отеков.
Подобных несоответствий теоретических постулатов и практических результатов немало. Инфузионная терапия, проводимая в соответствии с устоявшейся парадигмой, основанной на принципе Старлинга, очень часто не достигает желаемой цели. Попытки найти причину этого диссонанса приводили к простой мысли, что скоро в основе большинства, если не всех, клинических состояний и сосудистых расстройств лежит дисфункция эндотелия, то виновником всех бед является сама эндотелиальная клетка. И только в последние 15—20 лет после более глубокого изучения структуры эндотелия и понимания роли его самого верхнего и тонкого слоя — гликокаликса началось переосмысление законов движения жидкости между внутрисосудистым и интерстициальным секторами.
Классическая модель Старлинга
В 1896 г. Эрнст Старлинг [1], опубликовав результаты своих опытов подкожного вливания изотонических солевых растворов (ИСР) и сыворотки крови в нижнюю конечность собаки, показал, что ИСР, введенный в интерстициальное пространство, адсорбировался в венозной крови, при этом происходила ее дилюция. Подкожное введение сыворотки аналогичным эффектом не сопровождалось. На этом основании Э. Старлинг предположил, что стенки капилляров (и посткапиллярных венул) являются полупроницаемыми мембранами. При этом он подчеркивал, что объективных доказательств этого предположения у него нет.
Э. Старлинг предложил четыре фактора, регулирующих жидкостный гомеостаз. Сумма внутрисосудистого гидростатического и интерстициального онкотического давления выталкивает жидкость из сосуда в ткани в начале капилляра. В то же время сумма интерстициального гидростатического и внутрисосудистого онкотического давления заставляет жидкость вернуться из тканей в просвет сосуда в венозном конце. Учитывая, что исчезновение жидкости из подкожной клетчатки действительно наблюдалось, а альтернативных механизмов этого явления на тот момент предложено не было, предположение Старлинга в начале ХХ века обрело статус принципа. Ряд экспериментальных исследований 20—40-х годов прошлого века [2—4], выполненных с некоторыми допущениями, подтвердили гипотезу Старлинга.
Принцип Старлинга предполагает, что движение жидкости через капиллярную стенку является следствием дисбаланса фильтрационного ГД, формируемого сердечной деятельностью, и абсорбирующего КОД, создаваемый белками и макромолекулами плазмы, на артериальном и венозном плечах капилляра (рис. 1). Рис. 1. Традиционная модель «фильтрация—реабсорбция» (принцип Старлинга). РС — гидростатическое давление в капилляре. Адаптировано из [30].
Осмотическое давление белков плазмы (∏p) может быть в полной мере эффективным только в том случае, если стенка капилляра является идеальной полупроницаемой мембраной, однако измеренное значение КОД интерстиция (∏i), формируемого внесосудистыми белками плазмы [5], показывает, что стенка капилляра в реальности не идеальная мембрана и допускает «утечку» белков плазмы. Для учета истинной проницаемости сосудистой стенки для белка необходимо ввести осмотический коэффициент отражения [5]. Осмотический коэффициент отражения (σ) определяется как отношение измеренного осмотического давления, создаваемого известной разницей концентраций растворенного вещества через испытываемую мембрану, к осмотическому давлению, которое идентичная разность концентраций должна создавать через идеальную полупроницаемую мембрану, т. е. σ = Δ∏ изм/ Δ∏идеал.
Таким образом, коэффициент отражения лежит между 0 и 1 [5]. На молекулярном уровне это определяется отношением размера молекул растворенного вещества к размеру поры, чем больше это отношение, тем больше коэффициент отражения [5]. Средний коэффициент отражения для белков плазмы (σ) вводится в уравнение Старлинга как поправочный коэффициент, уменьшающий величину абсорбционного давления через капиллярную стенку. Таким образом, исходя из принципов классической термодинамики, для простой идеальной мембраны, разделяющей хорошо перемешиваемые растворы одного вещества в двух различных концентрациях [6], следует Jv/A = Lp (1),
где: Jv — объем транскапиллярной фильтрации (ТКФ); А — единица поверхности эндотелия; ΔP — градиент ГД; Δ∏Δ∏— градиент КОД; σ — осмотический коэффициент отражения.
Следует отметить, что и плазма, и интерстициальная жидкость содержат большое количество макромолекулярных соединений, создающих КОД. Поэтому, строго говоря, если их общее количество обозначить как n, то уравнение (1) принимает вид (2), что математически более корректно.
Для капиллярного русла ΔP — градиент ГД между сосудом и интерстицием, а Δ∏∏ — такой же градиент КОД соответственно. В этом случае уравнение для капиллярной мембраны может быть записано так:
Если допустить, что σ имеет значение, близкое к 1,0, а значения Pi и ∏i близки к нулю, как это предполагалось в нескольких экспериментальных исследованиях 20—30-х годов прошлого века [2—4, 7], тогда уравнение (3) справедливо (рис. 2, а). Рис. 2. Сравнение традиционных и пересмотренных взглядов на силы, действующие на эндотелиальную полупроницаемую мембрану. а — традиционный взгляд (принцип Старлинга); б — гликокаликсная модель, рассматривающая гликокаликс как полупроницаемый слой. Градация серого цвета соответствует концентрации протеинов плазмы. Адаптировано из [30]. Указанные работы общепризнанно считались подтверждением справедливости гипотезы Старлинга.
Клинические парадоксы инфузионной терапии
В 1985 г. A. Twigley и K. Hillman [8] декларировали «конец эры кристаллоидов». Предложив простую диаграмму анатомических объемов внутрисосудистого и интерстициального секторов вместе с внутриклеточным жидкостным пространством, они утверждали, что коллоиды можно использовать непосредственно для поддержания объема плазмы. Объем внутрисосудистой жидкости составляет примерно 20% от объема всей внеклеточной жидкости. Предполагалось, что при устранении внутрисосудистой гиповолемии введение 20 мл коллоидов эквивалентно введению 100 мл ИСР. Более того, утверждалось, что, согласно принципу Старлинга, инфузия гипертонических коллоидных растворов будет абсорбировать интерстициальную жидкость (ИСЖ) в сосудистое русло. Эта несложная концепция влияния коллоидов на объем внутрисосудистой жидкости и перемещения ИСР через сосудистую стенку была поддержана, развита и легла в основу клинической парадигмы конца ХХ века [9—11].
В то же время систематически накапливались материалы исследований, результаты которых либо были необъяснимы с точки зрения этой парадигмы, либо прямо противоречили ей. Например, у пациентов с тупой травмой в течение 1-х суток интенсивной терапии инфузия 100 мл ИСР была столь же эффективна, как инфузия 97 мл изотонического плазмозаменителя, тогда как у пациентов с огнестрельной или же колото-резаной травмой 100 мл ИСР были эффективны так же, как 67 мл плазмозаменителя [12].
В двух исследованиях показано, что у больных в критических состояниях через 4 сут после начала интенсивной инфузионной терапии введение 100 мл ИСР было эквивалентно инфузии 62—76 мл раствора человеческого альбумина [13] или 63—69 мл гиперонкотического плазмозаменителя [14]. В исследовании, проведенном в малообеспеченных стационарах Африки, показаны отсутствие у детей преимуществ болюсной терапии альбумином по сравнению с ИСР и бóльшая выживаемость пациентов при проведении медленной инфузии ИСР без болюсов [15].
Как ни странно, но не отмечается различий в КОД плазмы у септических и несептических больных [16], кроме того, оно никак не влияет на ТКФ в легких у больных с отеком легких [17] и не является предиктором успеха интенсивной терапии [18]. В клинических исследованиях [19] показано, что человеческий альбумин кратковременно повышает КОД плазмы по сравнению с коллоидным плазмозамещающим раствором гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) и ИСР, но между группами не отмечено различий ни в жидкостном балансе, ни в частоте развития отека легких. В исследовании у пациентов с острым повреждением легких в послеоперационном периоде отмечено, что применение плазмозаменителей ухудшает показатели общего торакального комплаенса по сравнению с пациентами, получавшими ИСР; кроме того, тип инфузионной среды для объемозамещения не влияет ни на легочную проницаемость, ни на выраженность отека [20]. При исследовании перераспределения внесосудистой воды легких как предиктора полиорганной недостаточности у детей [21], а также у пациентов кардиохирургического профиля [22] получены данные, трудно объясняемые с позиций принципа Старлинга. Инфузионная терапия у пострадавших с сочетанной травмой [23] и массивной кровопотерей [24] не всегда приводит к результатам, ожидаемым в соответствии с принципом Старлинга.
Приведенные примеры — лишь малая часть клинических и экспериментальных исследований, выполненных в последние 25 лет, результаты которых не соответствовали классической модели Старлинга. Читатель без труда найдет их в современной периодике и в Интернете. По мнению большинства исследователей, как минимум 3 компонента модели Старлинга: венозная реабсорбция, скорость ТКФ и силы, противодействующие ТКФ, подлежат безусловной ревизии и коррекции.
Концентрация протеинов в интерстиции ни на что не влияет?
Одним из основных предположений принципа Старлинга является низкий уровень белка в области за сосудистым барьером. В действительности это предположение не соответствует реальности, так как интерстициальное пространство заполнено альбумином [25]. Еще в 1991 г. сформулирован «парадокс низкого лимфотока» («low—lymph—flow») [26]. Он основан на результатах исследований, показавших, что жидкостный баланс большинства тканей будет нарушен, если онкотический градиент, направленный через сосудистую стенку внутрь, будет единственной силой, ограничивающей ТКФ, которая зависит только лишь от ГД [27]. Одно из исследований [24] позволило получить количественное представление механизма этого процесса. Создав модель изолированного микрососуда, исследователи изменяли онкотическое давление в среде вокруг сосуда, моделируя тем самым «интерстициальное пространство». Они установили, что в «безбелковом (как предполагал Старлинг) интерстициальном пространстве», имело место ожидаемое поведение зависимой от давления ТКФ (см. рис. 2, а, б, пунктирная линия). Стало очевидным, что этой фильтрации активно противодействовала некая сила, направленная внутрь сосуда. Удивительно, но выравнивание КОД искусственного интерстиция с внутрисосудистым никак не реверсировало ситуацию, а лишь сдвигало график вправо. Имеющееся КОД с абсциссой в точке (х) указывает на какую-то силу, противостоящую внутрисосудистому давлению и ограничивающую модельный лимфоток (рис. 3). Рис. 3. Эффективное внутрисосудистое коллоидно-онкотическое давление сохраняется высоким даже при высокой интерстициальной концентрации альбумина. Точка пересечения на оси давления соответствует эффективному значению коллоидно-онкотического давления и показывает, что при равенстве концентраций альбумина в интерстиции и перфузате значение эффективного коллоидно-онкотического давления значительно отличается от нуля (предположение Старлинга). Адаптировано из [31]. Это полностью противоречило принципу Старлинга!
В том же исследовании [28] авторы предположили, что онкотическое взаимодействие происходит только вдоль поверхностного слоя внутрисосудистой поверхности эндотелиальных клеток и не охватывает всю стенку. Это объясняет, почему альбумин в интерстиции не влиял на ток жидкости. Разница онкотического давления на протяжении эндотелиального поверхностного слоя жестко регулируется и уравновешивается очень быстро, приводя, таким образом, к уменьшению фильтрации [29—31].
Очевидно, что природа не вписывается в историческое уравнение Эрнста Старлинга, предполагающее возможность неограниченной зависимой от давления фильтрации жидкости из сосуда при падении значения (∏с–∏i) [3]. Вероятно, сосудистый барьер работает вне зависимости от величины КОД интерстиция (∏i). Сила, ограничивающая зависимую от давления фильтрацию жидкости из сосуда, не зависит от концентрации белка в интерстиции.
Молекулярная масса коллоида не имеет значения?
В учебниках при описании механизма влияния внутрисосудистых белков и коллоидов на ТФК традиционно рассматриваются только онкотические градиенты. Такой взгляд представляется неполным, так как взаимодействие внутрисосудистых макромолекул с эндотелиальной поверхностью гораздо сложнее. В коронарном бассейне изолированных сердец морских свинок перфузия неколлоидными растворами приводила к высокому трансваскулярному перемещению жидкости [32]. Как и ожидалось, добавление искусственных коллоидов несколько повышало резистентность сосудистого барьера. Однако этот эффект был явно меньше, чем эффект от перфузии человеческого альбумина даже в низких концентрациях. Кроме того, график, представляющий общую, зависимую от давления, ТФК, не смещен вправо. Примечательно и в количественном отношении гораздо более важно, что альбумин даже в субфизиологических концентрациях (1 г%, 0,25 физиологической концентрации) понижал гидравлическую проводимость, сглаживая кривую (см. рис. 3).
Добавление коллоидов к перфузату приводило к значительному снижению ТКФ. На первый взгляд, это подтверждает классическую гипотезу Старлинга. Но эффект снижения фильтрации, вызываемый присутствием коллоидов, не коррелировал с величиной их КОД: альбумин блокировал ТКФ гораздо эффективнее, чем ГЭК, несмотря на его значительно меньшее внутрисосудистое КОД в сопоставимых концентрациях. О расхождении между «запечатывающими» свойствами отдельных коллоидов и их молекулярной массой сообщалось в многочисленных исследованиях [33]. Этот феномен получил название «КОД—парадокс» [25]. Скорее всего это связано с тем, что, несмотря на отрицательный сетевой заряд альбумина, он плотно связывается с гликокаликсом за счет положительного заряда его боковой цепи. Молекулы ГЭК и большинства синтетических коллоидов также, как и гликокаликс, имеют отрицательный заряд и поэтому не могут, прикрепляясь, запечатывать его [25]. Это имеет большое практическое значение с учетом очень частого, нерационального использования в клинических условиях различных коллоидов, вследствие уверенности, что все они способны поддерживать объем плазмы просто на основе собственного КОД [34].
Низкая концентрация альбумина в плазме не добавляет в систему дополнительного фактора, но существенно влияет на гидропроводимость сосудистого барьера.
Реабсорбции в сплошных капиллярах не происходит?
Еще в середине XVII века стало известно, что лимфатическая жидкость способна свертываться, так как содержит все факторы свертывания [35]. Между тем было продемонстрировано, что тканевый фактор, являющийся мощным инициатором коагуляции, сильно концентрируется в микроциркуляторном русле вокруг сегментов с высоким давлением [36—38]. С биологической точки зрения, целью этого, скорее всего, является образование «гемостатической преграды», немедленно запечатывающей артериолы в случае травмы [39]. В физиологических условиях тканевый фактор достаточно отделен от кровотока [40]. С одной стороны, это отличный защитный механизм, но с другой — это не соответствует принципу Старлинга относительно ТКФ в артериовенозном русле, поскольку факторы коагуляции перекрыли бы фибрином проходы в интерстициальный сектор. К тому же подтверждено, что перетекание жидкости через интерстициальное пространство в физиологических условиях маловероятно [28]: жидкость не реабсорбируется в венозном сегменте, а только фильтруется в интерстиций по всему сосудистому руслу с различной скоростью. В 1991 г. установлено, что устойчивая венозная реабсорбция происходит не во всех тканях, а только в кишечнике и в почках [26], т. е. там, где имеются фенестрированные капилляры. Излишки жидкости возвращаются из интерстиция в кровоток исключительно через лимфатическую систему [27].
Теоретически предполагавшийся частичный переток жидкости через интерстиций из атериол в венулы не подтверждается экспериментальными данными.
Три описанных выше противоречия заставили исследователей задуматься о правомерности принципа Старлинга в целом.
Гликокаликс — новый взгляд на эндотелий и сосудистый барьер
Последние два десятилетия принесли революционно новое понимание биологии сосудистого барьера, оказавшегося не просто рядом эндотелиальных клеток, а сложной, весьма хрупкой биологической структурой, выполняющей важнейшие функции поддержания гомеостаза, реакций воспаления и многих других. Еще в 1966 г. появились первые электронные микрофотографии некой тончайшей структуры на поверхности эндотелиальных клеток [41]. В 1963 г. эта структура получила название «гликокаликс», что в переводе с греческого означает «сладкая оболочка» [42]. Отсутствие в то время необходимых технологий фиксации гликокаликса привело к недооценке его распространенности, размера и значения [41]. В 1980 г. предложена волоконно-матриксная модель капиллярной проницаемости [43]. И, наконец, в 2000 г. предложено обобщающее понятие «эндотелиальный поверхностный слой» (ЭПС), представлявшее морфофункциональную совокупность гликокаликса как основы и связанных с ним компонентов плазмы, определяющих функции, свойства и проницаемость сосудистого барьера [44].
Современные методы исследований выявили истинную толщину эндотелиального гликокаликса до 1 мкм [29]. Выяснилось, что вся эндотелиальная поверхность покрыта гликокаликсом [44—47]. Его площадь у взрослого человека составляет около 350 м 2 [44]. Помимо функции сосудистого барьера, к этой структуре отнесены другие важные свойства, такие как воспаление и антивоспаление [48], а также трансдукция слущивающего стресса на поверхность эндотелиальной клетки [49].
Эндотелиальный гликокаликс состоит из гликопротеинов и протеогликанов, связанных мембраной эндотелиоцитов и состоящих главным образом из синдекана и глипикана. Гликопротеины и протеогликаны являются несущим каркасом гликокаликса, к которому с помощью отрицательно заряженных боковых цепей прикрепляются гликозаминогликаны (ГАГ). Известно 5 основных ГАГ: гепарансульфат, составляющий 50—90% от общего количества ГАГ, сульфаты дерматана, хондроитина и кератина, а также гиалуроновая кислота (гиалуронан), цепи которой свободно располагаются между другими молекулами, практически не связываясь с ними [44, 50, 51].
Сам по себе гликокаликс биологически не активен, это всего лишь каркас. Но связываясь с компонентами плазмы, электростатически притягивая и удерживая их на своей поверхности и внутри себя, гликокаликс образует биологически активный ЭПС [25]. Например, альбумин также, как и гликокаликс, имеет отрицательный суммарный заряд. Однако боковая цепь альбумина, заряженная положительно, обеспечивает его связь с гликокаликсом. Именно связка «гликокаликс—альбумин» в наибольшей степени определяет гидропроницаемость ЭПС, становясь в действительности сосудистым барьером [44, 50]. Обеспечивая минимальную капиллярную гидропроницаемость [32], он в то же время создает значительный онкотический потенциал, достаточный для удержания крупных молекулярных компонентов плазмы и ограничения ГД-зависимой ТКФ. Создаваемый этим потенциалом онкотический градиент находится полностью в просвете сосуда и направлен внутрь него [26, 28].
Гликокаликс является очень хрупкой структурой. К сожалению, многие патофизиологические факторы в периоперационном периоде и при критических состояниях способны повреждать и даже полностью разрушать эту хрупкую структуру. Установлено, что сепсис [52, 53], ишемия/реперфузия [54—56], гипергликемия [57], гипо- [58, 59] и гиперволемия [60], хирургическая агрессия [61] и травма [62] оказывают существенное повреждающее действие на гликокаликс. Показано, что С-реактивный белок [63], стимуляция аденозин А3-рецептора [64, 65], фактор некроза опухоли-α (TNF-α) [66, 67], брадикинин [68] и триптаза тучных клеток [55] вызывают деструкцию гликокаликса.
Данные исследований последних лет свидетельствуют о том, что процесс фильтрации в артериолах и капиллярах принципиально отличается от процесса фильтрации в венулах (рис. 4). Рис. 4. Обособленные пути миграции жидкости, макромолекул и белков через сосудистую стенку в интерстиций. ЭПС ограничивает фильтрацию в основном в областях с высоким ГД: компоненты плазмы, гидростатически выталкиваемые наружу, оседают в интактном гликокаликсе, повышая его КОД [25]. Гликокаликс действует как сито и губка, задерживая крупные молекулы белков и отделяя их от ультрафильтрата. Это создает между гликокаликсом и внутрипросветной поверхностью эндотелиоцитов некую закрытую область шириной в несколько нанометров с крайне низкой концентрацией белка [50] (см. рис. 3).
Эндотелиоциты плотно соединены между собой и в основном вода между ними не просачивается. Но множественные разрывы в этих соединениях образуют межклеточные щели [31], через которые обеспечивается поток жидкости, обедненной белками, в интерстиций. Описанный процесс постоянно очищает эту область от протеинов, предотвращая их диффузию из интерстиция в субгликокаликсное пространство и поддерживая градиент КОД, направленный внутрь сосуда [44]. Поэтому величина КОД плазмы в пределах области высокого ГД всего лишь сдвигает график ГД-зависимой ТФК вправо (см. рис. 3) в условиях сохранного сосудистого барьера [25]. Экспериментальные данные показывают, что сосудистый барьер полностью сохраняет свойства даже при концентрации плазменного альбумина 10 г/л. Однако клинических данных о величине этого порога у пациентов нет.
В венозном русле сосудистая стенка может быть гораздо более проницаемой для крупных молекул. Но, так как ГД в венулах невысоко, уровень их диффузии в этом отделе русла незначителен. Равнодействующая сила ГД и КОД в венах, лежащих на 10 см ниже уровня сердца, также способствует ТКФ [44]. Установлено, что никакой чистой реабсорбции в венозном русле не происходит, а единственным путем возврата жидкости из интерстиция в сосудистое русло является лимфатическая система [43, 44]. Это справедливо для отделов кровеносной системы с капиллярами сплошного типа — мышечная, соединительная, костная (за исключением костного мозга), жировая ткань и ЦНС. Превышение емкости лимфатической системы, а также повышение венозного давления способствуют образованию и поддержанию интерстициального отека.
Распределение уровней КОД в межклеточных промежутках
В 1997 г. 2 исследователя [69, 70] независимо друг от друга установили, что, поскольку путь для макромолекул через непрерывный эндотелий лежит параллельно (через макропоры эндотелиоцитов) основным гидропроводящим путям (межклеточным промежуткам), градиент КОД сосудистого барьера неправомерно рассчитывать как (∏p – ∏i). Градиент КОД, определяющий фильтрацию жидкости, проходит через полупроницаемый гликокаликс. Жидкость в нижней внепросветной части гликокаликса отделена от перикапиллярной ИСЖ извилистым протоком межклеточного промежутка (см. рис. 2, б). Поскольку вдоль протока может возникать градиент белковых концентраций, то уравнение (3) должно быть записано в виде:
где: ∏g — КОД ультрафильтрата в подгликокаликсном слое.
∏sg может быть очень низким по двум причинам: σ весьма высок, а внешний поток ультрафильтрата предотвращает диффузионное равновесие белка между субгликокаликсной жидкостью и перикапиллярной ИСЖ. Нарушение диффузионного равновесия в значительной степени усугубляется самим строением межклеточных промежутков. По мере прохождения ультрафильтрата через узкие межклеточные промежутки—щели, скорость движения жидкости может увеличиваться не менее чем в 10 раз (см. рис. 4). Восходящий поток ИСЖ препятствует диффузии белков плазмы [45, 69—71]. Приблизительные расчеты показывают, что даже низкой скорости ТКФ при градиенте давлений всего в 1 см вод.ст. достаточно для предотвращения протеинового диффузионного равновесия между субгликокалитической жидкостью и перикапиллярной ИСЖ на выходе межклеточного промежутка [69, 70]. Вышеуказанная концепция разработана в виде двумерной математической модели [45, 69, 71].
Модель показывает зависимость величины потока жидкости через межклеточный промежуток и концентрации плазменных белков в субгликокаликсном пространстве от данного объема и состава ИСЖ. В указанной модели величина ГД (Рс) влияет на величину градиента КОД «субгликокаликсное пространство—ИСЖ», т. е. (∏sg – ∏i). «Противоборство» между восходящей вверх по течению диффузией белков и их вымыванием вниз по течению, особенно в разрывах межклеточных промежутков, может привести к тому, что субгликокаликсная концентрация белков плазмы (∏sg) составит только 10% от концентрации белков в интерстиции (∏i) (см. рис. 4).
В этом случае ∏sg настолько низок, что эффективный градиент КОД, препятствующий фильтрации, примерно равен ∏р, а не (∏р – ∏i), как это предполагает принцип Старлинга (см. рис. 2, б). Это снижает основной объем капиллярной фильтрации, приводит его в соответствие с объемами лимфовозврата и, таким образом, помогает объяснить парадокс низкой величины ТФК. КОД субгликокаликса (∏sg) заменяет ∏is и является детерминантом ТКФ (Jv) [27, 30, 45, 72].
Гидропроницаемость капиллярной стенки на 90—95% определяется популяцией «малых пор», которые имеют малые диаметры и не пропускают протеины. Макромолекулярный переход осуществляется через «большие поры», которые, как считается, имеют диаметры в 6—10 раз больше, чем у мелких пор [73], а также трансцеллюлярно и везикулярно через эндотелиоциты [69]. Вопрос транспорта белков через сосудистый барьер до сих пор является предметом дискуссии. Некоторые исследователи [25, 44, 73] считают, что белки плазмы, включая альбумин, просачиваются в интерстициальное пространство через относительно малое количество крупных пор в мембране эндотелиоцитов, являющихся причиной повышения ТФК в начальных стадиях воспаления. Другие исследователи [69] склоняются к тому, что протеины проникают в интерстициальное пространство трансцеллюлярно, через везикулы (см. рис. 4). Тот факт, что при низкой концентрации протеинов в субгликокаликсном пространстве ТФК не увеличивается, заставляет переосмыслить механизмы движения жидкости через сосудистую стенку и по-новому взглянуть на гликокаликсную модель [25, 44]. Новая модель объясняет противоречия, описанные выше, и позволяет по-иному взглянуть на подходы к инфузионной терапии, в том числе и при критических состояниях.
Видео:Патофизиология отёков. Основные механизмы развития. Сердечные и почечные отёки.Скачать
Заключение
Гликокаликсная модель и рождающаяся на ее основе новая парадигма представляются принципиальным изменением классической модели Старлинга. Гликокаликсная модель показывает как коллоидно-онкотическое давление субгликокаликсного пространства (∏sg), коллоидно-онкотическое давление интерстиция (∏is) и объем транскапиллярной фильтрации уравновешивают друг друга. При этом патологические процессы или плазмозамещающая терапия могут нарушить протектируемое низкое значение коллоидно-онкотического давления субгликокаликсного пространства ∏sg. В отсутствие абсорбции в капиллярах и венулах интерстициальная жидкость возвращается в кровоток через лимфатическую систему, что делает актуальным вопрос сохранения и улучшения оттока лимфы. Важной чертой новой модели Старлинга и гликокаликсной парадигмы является то, что они объясняют, почему альбумин или плазма не имеют преимуществ перед изотоническими солевыми растворами, пока гидростатическое давление в сосуде или трансэндотелиальный градиент остаются низкими. Понимание того, что коллоидно-онкотическое давление интерстиция мало влияет на величину капиллярной фильтрации, существенно усиливает роль и значение гликокаликсного пространства.
Переосмысление принципа Старлинга и закономерностей перемещения жидкости через сосудистую стенку позволят по-новому сформулировать подходы к тактике инфузионной терапии, а значит и улучшить конечные результаты лечения пациентов во всех областях клинической медицины.
Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки при написании данной статьи.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Обменные процессы в капиллярах осуществляются различными путями. Одну из основных ролей в обмене жидкостью и различными веществами между кровью и межклеточным пространством играет диффузия. Скорость диффузии большая. В основном обмен происходит через поры между эндотелиальными клетками диаметром 6-7 мкм. Просвет пор значительно меньше, чем размер молекулы альбумина. Проницаемость капилляров для различных веществ находится в зависимости от соотношения размеров молекул этих веществ и размеров пор капилляров. Мелкие молекулы, такие как Н20 или NaCl, диффундируют легче, чем, например, более крупные молекулы глюкозы, аминокислот.
Рис. 1. Традиционная модель «фильтрация—реабсорбция» (принцип Старлинга). РС — гидростатическое давление в капилляре. Адаптировано из [30].
Рис. 2. Сравнение традиционных и пересмотренных взглядов на силы, действующие на эндотелиальную полупроницаемую мембрану. а — традиционный взгляд (принцип Старлинга); б — гликокаликсная модель, рассматривающая гликокаликс как полупроницаемый слой. Градация серого цвета соответствует концентрации протеинов плазмы. Адаптировано из [30]. Указанные работы общепризнанно считались подтверждением справедливости гипотезы Старлинга.
Рис. 3. Эффективное внутрисосудистое коллоидно-онкотическое давление сохраняется высоким даже при высокой интерстициальной концентрации альбумина. Точка пересечения на оси давления соответствует эффективному значению коллоидно-онкотического давления и показывает, что при равенстве концентраций альбумина в интерстиции и перфузате значение эффективного коллоидно-онкотического давления значительно отличается от нуля (предположение Старлинга). Адаптировано из [31]. Это полностью противоречило принципу Старлинга!
Рис. 4. Обособленные пути миграции жидкости, макромолекул и белков через сосудистую стенку в интерстиций. ЭПС ограничивает фильтрацию в основном в областях с высоким ГД: компоненты плазмы, гидростатически выталкиваемые наружу, оседают в интактном гликокаликсе, повышая его КОД [25]. Гликокаликс действует как сито и губка, задерживая крупные молекулы белков и отделяя их от ультрафильтрата. Это создает между гликокаликсом и внутрипросветной поверхностью эндотелиоцитов некую закрытую область шириной в несколько нанометров с крайне низкой концентрацией белка [50] (см. рис. 3).
